31.05.2010

Topthema

PTAheute 11-2010

Hygienekonzept für Apotheken – Herstellung von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitungen

Thema des Monats Juni

von Dr. Ursula Schöffling, Trier

Dieser Beitrag greift die Grundmuster zum Hygieneverständnis anhand der GD-Hygienerichtlinie der Gesellschaft für Dermopharmazie auf. Ergänzend dazu fasst das Service-Poster „Hygiene in der Apotheke“, das dieser Ausgabe von PTAheute beiliegt, die Inhalte der GD-Hygienerichtlinie noch einmal übersichtlich zusammen und zeigt Ihnen auf einen Blick, wobei es bei der Herstellung von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitungen in der Apotheke ankommt (siehe auch Kasten auf Seite 20).

Braucht man ein Hygienemanagement?

Woran kann sich die Apotheke bei der Erstellung eines betriebsspezifischen „Hygienemanagements“ orientieren? Braucht man so etwas wirklich? Ist denn hygienisches Arbeiten nicht ohnehin eine Selbstverständlichkeit? Leider nein, denn bei Revisionen werden teilweise erhebliche Hygienemängel festgestellt (siehe dazu auch Artikel auf Seite 28). Nicht zuletzt seit Einführung des Qualitätsmanagementsystems (QMS) in der Apotheke müssen pharmazeutische Tätigkeiten in ein Hygienekonzept eingebunden sein, das durch schriftliche Hygienepläne begreifbar und kontrollierbar gemacht wird. Die GD-Hygienerichtlinie ist ein Leitfaden mit Minimalanforderungen zur Herstellung von nicht sterilen Arzneimitteln in Rezeptur und Defektur. Ein vergleichbares Konzept bietet die Bundesapothekerkammer (BAK) mit ihren Leitlinien zur Qualitätssicherung an, insbesondere mit den Arbeitshilfen „Hygienemanagement“ und „Wasser als Ausgangsstoff zur rezeptur- und defekturmäßigen Herstellung“ (siehe dazu auch Artikel auf Seite 32) – zum Downloaden unter www.abda.de.

Mikrobiologische Qualität von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitungen

Was verstehen wir eigentlich unter der Bezeichnung „nicht sterile“ Zubereitungen und Ausgangsstoffe? Formal gesehen solche, die nicht keimfrei sind, für die aber eine mikrobiologische Qualität durch die Obergrenze von verunreinigenden Mikroorganismen angegeben ist. Im Vordergrund stehen Produktschutz (Haltbarkeit) und Verbraucherschutz (Gesundheit).

Das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur. 6.3) gibt im neu geregelten Abschnitt 5.1.4 Empfehlungen für die „Mikrobiologische Qualität von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitungen und Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung“. Hersteller sollen laut Ph. Eur. durch das Anwenden der bestehenden GMP-Leitlinien eine niedrige Ausgangsbelastung der fertiggestellten Darreichungsformen sichern (GMP = Good Manufacturing Practice). In Abhängigkeit von der Anwendungsart einer Darreichungsform ist zusätzlich die Abwesenheit bestimmter (pathogener) Mikroorganismen wie Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonellen und Candida albicans aufgezeigt.

Anstelle der früheren Tabelle mit Höchstkeimzahlen zu den Arzneimittelkategorien 1-4 sind in der neuen Monographie 5.1.4 „Akzeptanzkriterien“ für die Gesamtanzahl von aeroben („luftfreundliche“) Mikroorganismen sowie Hefen und Schimmelpilzen zu den aufgelisteten Darreichungsformen angegeben. Die Gesamtkeimzahl wird als KBE / g oder ml bemessen (KBE = Kolonien bildende Einheiten). Keime von einzelnen Bakterien oder Pilzen wachsen nämlich auf der Agarplatte zu zählbaren Kolonien heran.

Das Akzeptanzkriterium für die mikrobiologische Qualität gilt als angemessener Grenzwert zum Eingreifen und wird im Arzneibuch wie folgt interpretiert:

  • Beispiel: Darreichungsformen zur kutanen Anwendung
    Gesamtzahl aerobe Keime
    102 oder 100 KBE: Grenzwert = 200 (2 x 100)
    Hefen + Schimmelpilze
    101 oder 10 KBE: Grenzwert = 20 (2 x 10)
    Auswertung: Für eine Hautsalbe werden pro g oder ml höchstens 200 aerobe Bakterien und 20 Hefen oder Schimmelpilze als angemessen akzeptiert, also der zweifache Tabellenwert.

Aufbau der GD-Hygienerichtlinie

Der Hygieneleitfaden für Apotheken wird in zwölf Abschnitten beschrieben und ist im NRF (2009) in der Fassung von 2002 komplett abgedruckt. Die überarbeitete Fassung 2010 der Hygienerichtlinie wird demnächst auf die Internetseite der GD – Gesellschaft für Dermopharmazie gestellt (www.gd-online.de). Der GD-Hygienerichtlinie angehängt sind Anlagen zur Umsetzung der Hygienemaßnahmen:

  • Muster-Hygieneplan I – Personalhygiene und II – Reinigungs- und Desin-fektionsplan für Geräte, Herstellungsräume und Einrichtung
  • Muster-Checkliste zur Selbstinspektion und Sicherung des betrieblichen Hygienekonzeptes

Nicht berücksichtigt sind: sterile pharmazeutische Zubereitungen, Zytostatika, Teedrogen, Untersuchungen von Körperflüssigkeiten sowie der Umgang mit Leihgeräten (Milchpumpen etc.).

Die Empfehlungen der GD-Hygienerichtlinie sollen nur Schwerpunkte aufzeigen und müssen betriebsspezifisch angepasst werden. Verantwortlich für die Hygienemaßnamen ist der Apothekenleiter. Für die Durchführung bestimmter, immer wiederkehrender Tätigkeiten sind schriftliche Arbeitsanweisungen wichtig (kontrollierte Herstellungsabläufe), welche in Abständen neu überarbeitet werden sollen. Mit Betriebs- und Personalhygiene befassen sich gleichermaßen das Arzneimittelgesetz, die Apothekenbetriebsordnung, die Leitlinien für die „Gute Herstel-lungspraxis pharmazeutischer Produkte“ im so genannten PIC-GMP-Leit- faden sowie die Richtlinie „Gute Herstellungspraxis in Europa“.

Raumhygiene im Blickpunkt

Für die Herstellung ist ein räumlich getrennter Bereich anzustreben, der ständig in einem sauberen und ordentlichen Zustand gehalten werden soll. Damit möglichst wenig Keime von außen eingetragen werden, sollen sich im Herstellungsbereich nur Personen aufhalten, die dort entsprechende Tätigkeiten ausführen. Reinigungs- und Desinfektionspläne (siehe Anlagen) sollen aushängen. Wände, Decken, Fußböden und Arbeitsflächen im Herstellungsbereich sollen glatte Oberflächen haben, die gut zu reinigen sind.

Keime (Bakterien und Pilze) haften wegen ihrer geringen Größe an Staubteilchen über 0,5 µm und sedimentieren als Staubpartikel. Daher sind staubarme Räume auch als keimarm anzusehen. Offene Regale oder zur Aufbewahrung abgestellte Geräte und Materialien sind Staubfänger. Durch kontrollierte Belüftung, wenig Bewegungen von Personen und Abdeckung keimstreuender Körperpartien (Haare, Hände, Arme) kann der Keimgehalt im Herstellungsraum niedrig gehalten werden.

Die Fotos auf der Seite 22 zeigen beanstandete Apothekenräume im Herstellungsbereich, die sich nicht in „einwandfreiem hygienischen Zustand“ befinden (ApBetrO § 4). Lesen Sie dazu auch den Artikel auf Seite 28.

Geräte fachgerecht reinigen

Herstellungsgeräte dürfen nur für einen vorgesehenen Zweck verwendet werden, d. h. mit einem Salbenrührgerät Eier zu geschlagen, wäre zweckentfremdet. Spezifische Reinigungsvorschriften müssen für Maschinen und Geräte (auch Waagen und Wasserbäder) ausliegen. Nach der gründlichen Säuberung mit Wasser und Allzweckreiniger kann ggf. ein geprüftes Flächen-Desinfektionsmittel verwendet werden. Aus der Produktbeschreibung des Herstellers ist die Eignung hinsichtlich der Materialverträglichkeit, der Verdünnungskonzentration und der Einwirkungszeit zu entnehmen. Abwischen mit Desinfektionsmittel ist wirksamer als das Einsprühen. Es ist streng darauf zu achten, dass keine chemischen Desinfektionsmittel über ein Gerät in das Produkt gelangen können.

An produktberührenden Teilen wird vorzugsweise unmittelbar vor dem Gebrauch eine Desinfektion mit rückstandsfrei verdunstenden Alkohol-Wasser-Mischungen, z.B. 2-Propanol 70 Prozent (V/V), ausgeführt, beispielsweise durch Ausreiben der Fantaschale mit Pistill.

Personalhygiene – Hände und Kleidung

Personen mit ansteckenden Krankheiten oder unbedeckten, offenen Hautstellen dürfen nicht im Herstellungsbereich ohne vorgegebene Schutzmaßnahmen und Absprache mit dem Apothekenleiter arbeiten. An den Waschplätzen müssen Spender mit hautschonender Waschlotion und Desinfektionsmittellösung sowie Einmalhandtücher zur Verfügung stehen. Mikroorganismen werden überwiegend über die Hände des Personals weitergegeben, und zwar als hauteigene und hautfremde Keimflora. Deshalb muss der Händehygiene besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.

Die Hände werden unmittelbar vor Arbeiten am offenen Produkt gereinigt, danach entsprechend der Gebrauchsanweisung des Herstellers mit einem alkoholischen Händedesinfektionsmittel eingerieben und trocknen gelassen. Die Händedesinfektion sollte dabei als chirurgische Desinfektion durchgeführt werden. Das Desinfektionsmittel wird nach dem Waschen der Hände, dem gründlichen Abspülen der Waschlotion mit warmem Wasser und dem Trocknen der Hände angewendet. Die Desinfektionslösung muss, im Unterschied zur klassischen 3-fach wiederholten Anwendung, für den nicht sterilen Arbeitsbereich in der Regel nur einmal gründlich auf den Händen und zwischen den Fingern verrieben werden. Unsterile Handschuhe sollen vorher desinfiziert werden.

Die zur Händedesinfektion verwendeten und zugelassenen Mittel – vorzugsweise auf Wirkstoffbasis von Alkoholen – sind in einer Desinfektionsmittel-Liste des VAH (Verbund für Angewandte Hygiene) gelistet.

Geeignete Hygienekleidung ist ein geschlossener Arbeitskittel aus Baumwolle, der getrennt von der Straßenkleidung aufbewahrt und ca. zweimal wöchentlich gewechselt wird. Lange Haare werden zusammengebunden, Kopfhauben werden bei längerer Tätigkeit am offenen Produkt getragen, insbesondere bei der Defektur-Herstellung. Wird ein Mund-/Nasenschutz angelegt, muss er nach zwei Stunden gewechselt werden.

Herstellung: Keimbefall kontrollieren

Im Abschnitt „Herstellung“ der GD-Hygienerichtlinie wird auf die Arbeitsregeln zur Vermeidung von Kontaminationen durch das Personal und die Umgebung während der Herstellungstätigkeit hingewiesen: möglichst ohne Unterbrechung arbeiten, offenes Produkt abdecken mit Uhrglas oder Alufolie, nicht mit bloßen Händen berühren und nicht hinein niesen, husten oder sprechen. Für die Herstellung sind weitgehend geschlossene Systeme zu bevorzugen, beispielsweise anstelle der Fantaschale zur Salbenherstellung elektrische Rührsysteme Unguator® und Topitec® oder das Schlauchsystem Tubag®.

Von Patienten zurückgebrachte Gefäße dürfen nicht in den Herstellungsbereich gegeben werden.

Ausgangsstoffe: mikrobiologische Qualität

Bereits bei Bezug der Ausgangsstoffe sollte die erforderliche mikrobiologische Qualität sichergestellt werden, z. B. Angabe der Keimzahl auf dem Analysenzertifikat bei Naturstoffen (Talcum, Stärke, Arabisches Gummi) oder wasserhaltigen Basisgrundlagen. Die Ph. Eur. akzeptiert für pharmazeutische Substanzen allerdings bis zu 103 aerobe Keime und 102 Hefen und Schimmelpilze je g oder ml. Das ist mehr als für etliche Darreichungsformen geduldet wird. Bei der Entnahme von Teilmengen darf sich die Reinheit der Ausgangsstoffe nicht verschlechtern. Um die Gefäße hygienisch einwandfrei in den Herstellungsbereich zu bringen, sollte die äußere Verpackung (Sekundärpackmittel) vorher entfernt werden. Primärverpackungen der Arznei- und Hilfsstoffe sind vor dem Einbringen dieser Stoffe in den Herstellungsbereich zu reinigen.

Der wichtige Ausgangsstoff Wasser wird im Beitrag auf Seite 32 gesondert beschrieben. Besondere Beachtung verdient dabei die mikrobiologische Reinheit.

Abgabebehältnisse müssen stimmen

Das Abgabebehältnis darf die Qualität des Inhaltes nicht negativ beeinflussen und muss die hygienische Entnahme bei der Anwendung gewährleisten. Primärpackmittel sollten nach Möglichkeit in unangebrochenen Gebinden mit Prüfzertifikat  bezogen werden, was bei Kleinbedarf nicht immer eingehalten werden kann. Anbrüche müssen kontaminationsgeschützt gelagert werden, z. B. in verschlossenen Dosen oder Beuteln.

Die Wiederverwendung von Abgabebehältnissen ist nicht erlaubt. Ausnahmsweise wiederverwendete Glasflaschen von Kunden oder Arztpraxen sollen nach detaillierter Anweisung außerhalb des Herstellungsbereiches gesäubert, mit Alkohol geeigneter Konzentration desinfiziert oder im Trockenschrank bei 180 °C sterilisiert werden. Solche Hygiene-Anweisungen gelten auch für wiederverwendbare Standgefäße vor ihrer Neufüllung. Der Alkohol muss vor dem Befüllen vollständig verdunstet sein.

Abfälle richtig beseitigen

Abfälle sind in hierfür vorgesehenen geeigneten Behältnissen zu sammeln. Die Abfallbehältnisse sind täglich zu leeren. Werden keine Einhängebeutel verwendet, sind die Abfallbehältnisse täglich zu reinigen und mindestens einmal pro Woche zu desinfizieren. Die Abfallbehältnisse sollen während der Herstellung nicht berührt werden.

Schulung und Fortbildung

In der Apotheke ist mindestens einmal pro Jahr eine interne Schulung auf dem Gebiet der Betriebshygiene durchzuführen. Neue Mitarbeiter sind mit dem Hygienekonzept vertraut zu machen. Dazu werden verschiedene Schulungs-Schwerpunkte aufgeführt.