26.04.2010

Topthema

PTAheute 7-2010

Riskant für die Leber – Hepatotoxische Arzneimittel

Thema des Monats Mai

von Dr. Michael Schmidt, Rottenburg

Zu den möglichen Risiken für das einwandfreie Funktionieren unserer lebenswichtigen Leber zählen auch viele
Me­dikamente – darunter „rein pflanzliche“ und häufig in der Selbstmedikation zum Einsatz kommende Arzneimittel. Frühe Diagnose und Absetzen verhindern schwere Schäden.

Viele Wirkstoffe werden über die Leber abgebaut

Die etwa zwei Kilogramm schwere Leber ist die zentrale „Chemiefabrik“ des Körpers. Zu ihren vielfältigen Aufgaben zählen der Abbau stoffwechseleigener und stoffwechselfremder Substanzen. Dazu kommen die Aufnahme und Verwertung von Nahrungsbestandteilen, die Bereitstellung lebenswichtiger Eiweißstoffe (Proteine) sowie die Regulation des Immun- und des Hormonsystems.

Viele arzneiliche Wirkstoffe werden über die Leber abgebaut und können dort verschiedene Störungen verursachen – von akuten und chronischen Entzündungen (Hepatitis) bis zu Gallestau (Cholestase), Steatose (Fettanhäufung), Phospholipidose (Anhäufung von Phospholipiden) oder Lebertumor. Da Lebertoxizität zu den lebensgefährlichen Nebenwirkungen von Arzneimitteln zählt, ist ihr gehäuftes Auftreten meist der Grund für den Widerruf der Zulassung.

Derzeit sind von etwa 1.000 in Medikamenten eingesetzten Wirkstoffen hepatotoxische Risiken bekannt. In der Mehrzahl handelt es sich um seltene Vorkommnisse (1 Fall bei 10.000 bis 100.000 Patienten).

Der sichere Nachweis der Hepatotoxizität eines Medikaments ist schwierig, da meist erst mehrere Faktoren (u.a. Alter, Geschlecht, Ernährung, Alkoholkonsum, Einnahme verschiedener Medikamente – weitere Beispiele siehe im Kasten unten auf dieser Seite) zusammen zu einer Schädigung führen.

Anzeichen einer Hepatitis erkennen

Die Beschwerden bei einer akuten Hepatitis sind oft eher unauffällig: Müdigkeit, Appetitverlust, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch bzw. unter dem rechten Rippenbogen. Manchmal äußert sich die Leberstörung durch Hautausschläge sowie Muskel-, Gelenk- und Kopfschmerzen. Klarere Hinweise liefern ein Ikterus (= Gelbfärbung der Haut und Schleimhäute) sowie die Dunkelfärbung des Urins.

In manchen Fällen lassen sich keine Krankheitszeichen erkennen, bei Kindern verläuft eine akute Hepatitis in der Regel sehr mild.

Abgesichert wird die Diagnose Hepatitis durch eine labormedizinische Blutuntersuchung (Bestimmung leberspezifischer Enzyme). Von einer akuten Hepatitis spricht man bis zu einer Krankheitsdauer von sechs Monaten, ein längerer Verlauf wird als chronisch bezeichnet.

Bei der Annahme einer medikamentös verursachten Leberstörung müssen folgende Aspekte unbedingt geprüft werden:

  • Tatsächliche Einnahme eines Medikaments (manchmal wird auch einem vergessenen Arzneimittel die Schuld gegeben).
  • Chronologische Beziehung zwischen dem Erstgebrauch eines Medikaments und dem Auftreten von Beschwerden – meistens ist dieser Zeitraum kürzer als sechs Monate.
  • Andere Hepatitis-Ursachen (z.B. virale, metabolische) lassen sich ausschließen.
  • Das Absetzen des Medikaments führt zu einer Besserung der Beschwerden.
  • Eine Wiederaufnahme der Einnahme löst neue Beschwerden aus.

Man unterscheidet zwischen idiosynkratischen und intrinsischen Leberschädigungen. Die idiosynkratischen Effekte treten meist unvorhersehbar auf und äußern sich häufig als allergische Reaktionen. Dagegen sind intrinsische Schäden in der Regel vorhersehbar und dosisabhängig.

Alkohol, Chemotherapie und andere Medikamente

Dass Alkohol Gift für die Leber ist, zeigen die gesetzlich geforderten Warnhinweise bei Arzneimitteln, die dieses Lösungsmittel enthalten – zum Beispiel Baldrian- oder Chinatinktur.

Aber auch das zur Alkoholentwöhnung eingesetzte Disulfiram (Antabus) weist hepatotoxische Risiken auf, ebenso eine Narkose mit Halothan.

Beispielhaft sei auf folgende Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen verwiesen, bei denen in den letzten Jahren in der Fachliteratur auf mögliche hepatotoxische Risiken aufmerksam gemacht wurde:

  • die Zytostatika Tamoxifen und Erlotinib,
  • die Analgetika Paracetamol, Diclofenac und Flupirtin,
  • das Schilddrüsenmittel (Thyreostatikum) Carbimazol,
  • der Lipidsenker Lovastatin,
  • das Gichtmittel (Urikosurikum) Benzbromaron,
  • das Antiadipositum Orlistat,
  • das Ulkustherapeutikum (Protonenpumpenhemmer) Pantoprazol,
  • das Osteoporosemittel (Bisphosphonat) Risedronat,
  • das bei Multipler Sklerose eingesetzte Immunsuppressivum Natalizumab,
  • die Thrombozytenaggregationshemmer Ticlodipin und Clopidogrel,
  • das Antikoagulans Phenprocoumon,
  • das Neuroleptikum Quetiapin,
  • die Antibiotika Telithromycin und die Kombination Amoxicillin/ Clavulansäure,
  • die Chemotherapeutika (Gyrasehemmer) Moxifloxacin und Norfloxacin.

Blutzubereitungen bergen trotz strenger Spenderauswahl und verbesserter Labordiagnostik ein Restrisiko der Übertragung von Hepatitis-Viren.

Um mögliche Zusammenhänge zwischen dem Einsatz einer Blutzubereitung und dem Auftreten einer Hepatitis (B oder C) belegen zu können, hat der Gesetzgeber mit dem Transfusionsgesetz auch der Apotheke eine 30-jährige Dokumentationspflicht für den Bezug und die Abgabe von Arzneimitteln aus Blut auferlegt.

Aufgepasst bei der Selbstmedikation mit Analgetika

Schmerz- und Fiebermittel gehören zu den Arzneimitteln, die in der Apotheke häufig zur Selbstmedikation abgegeben werden. Doch auch die nicht der Rezeptpflicht unterliegenden Medikamente sind nicht frei von Nebenwirkungen.

So wurden nach Einnahme von rezeptfrei erhältlicher Acetylsalicylsäure diffuse Veränderungen der Leberzellen sowie akute und chronische Formen einer Hepatitis beobachtet. Selten, aber lebensbedrohlich ist das Reye-Syndrom, eine akute Leber-Hirn-Erkrankung („hepatozerebrales Syndrom“) vor allem des späten Säuglings- und Kleinkindalters.

Paracetamol ist ein rezeptfreies Analgetikum/Antipyretikum, welches oft in der Schwangerschaft sowie bei Säuglingen und Kleinkindern zum Einsatz kommt.

Dosisabhängig kann es  Leberschäden (u.a. cholestatische Hepatitis, Nekrosen) verursachen.

Die Rote Liste gibt folgenden Warnhinweis: „Eine Überdosierung mit ca. 6 Gramm oder mehr Paracetamol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit 140 mg/ kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt zu Leberzellnekrosen, die zu einer totalen irreversiblen Nekrose und später zu hepatozellulärer Insuffizienz, metabolischer Acidose und Encephalopathie führen können.“

Auch Zubereitungen mit Diclofenac, das in niedrigen Dosen ohne Rezept abgegeben werden darf, führten zu akuten Nekrosen und chronischen Leberentzündungen.

Ende 2009 gerieten äußerlich anzuwendende Diclofenac-Zubereitungen (Gel, Spray) in die Schlagzeilen, nachdem die US-Gesundheitsbehörde FDA Warnhinweise auf mögliche Leberschäden in den Gebrauchsinformationen vorgeschrieben hatte.

Wie Diclofenac ist auch Ibuprofen mit Einschränkungen rezeptfrei in Darreichungsformen zur innerlichen und äußerlichen Anwendung erhältlich. Fallmeldungen über hepatozelluläre Toxizität oder mikrovesikuläre Leberverfettung beruhten auf längerer Einnahme hoher Dosen (> 600 mg/ Tag).

Können auch ein Risiko sein: rein pflanzliche Präparate

Immer wieder gerieten und geraten auch alte Heilpflanzen in den Verdacht, Leberschäden auslösen zu können oder bei bereits geschädigter Leber ein Risiko für den Anwender darzustellen.

Beispiele für die zum Teil recht kontrovers geführten Diskussionen um Nutzen und Risiko sind:

  • Huflattichblätter (Farfarae folium). Nach der Entdeckung  hepatotoxischer und karzinogener Pyrrolizidin-Alkaloide (PA) wurden Grenzwerte eingeführt und die empfohlene Tagesdosis herabgesetzt. Heute sind auf dem Markt PA-freie Zuchtsorten verfügbar.
  •  Rauschpfefferwurzelstock (Kava-Kava rhizoma). Nach dem Auftreten von lebertoxischen Verdachtsfällen wurden 2007 die Zulassungen für Kava-Kava und Kavain-haltige Arzneimittel widerrufen. Über die Angemessenheit dieser Maßnahme bestehen bis heute Zweifel.
  • Schöllkraut (Chelidonii herba). Obwohl die Droge experimentell eher eine leberschützende Wirkung zeigt, führten ärztliche Verdachtsmeldungen zu einer kritischen Bewertung. In die Gebrauchsanweisungen von oral eingesetzten Schöllkraut-haltigen Fertigarzneimitteln wurden Warnhinweise aufgenommen, der Alkaloidgrenzwert wurde so weit abgesenkt, dass Zweifel an der Wirksamkeit dieser Zubereitungen berechtigt sind.
  • Im Jahr 2006 gerieten Zubereitungen aus dem Traubensilberkerzen-Wurzelstock (Cimicifuga rhizoma) unter Beschuss. Auslöser waren Meldungen amerikanischer Ärzte, die sich aber bei näherer Überprüfung alle als wissenschaftlich unbrauchbar erwiesen. Das bei Wechseljahresbeschwerden eingesetzt Phytotherapeutikum gilt damit als rehabilitiert.

Beste Vorsorge: Aufklären und beraten

Viele Arzneimittel können hepatotoxisch wirken. In seltenen Fällen kann die Einnahme von Medikamenten Ursache für ein lebensbedrohliches akutes Leberversagen sein und eine Lebertransplantation erfordern. (Anmerkung der Redaktion: Lesen Sie dazu den Beitrag von Dr. med. Ingo Blank auf Seite 32 in diesem Heft.) Manche der Risikofaktoren sind vermeidbar – hier sollte die Aufklärung und Beratung in der Apotheke ansetzen. Bei frühzeitiger Erkennung und raschem Absetzen der Medikation ist die Prognose arzneimittelbedingter Lebererkrankungen in der Regel gut.