Leseprobe 18/2019 – Saure Sache!

Protonenpumpeninhibitoren – wenn es dem Magen zu sauer wird

Protonenpumpeninhibitoren, kurz PPI, zählen zu den stärksten Hemmstoffen der Magensäuresekretion. Der genaue Wirkungsmechanismus der PPI zeigt sich in ihrem Namen: Sie hemmen die Protonenpumpe. Inzwischen sind in Deutschland insgesamt sechs PPI zugelassen: Omeprazol und sein Enantiomer Esomeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und sein Enantiomer Dexlansoprazol sowie Rabeprazol (siehe Tabelle auf Seite 18). Aufgrund der pharmakokinetischen Daten gilt Pantoprazol als am schwächsten und Esomeprazol als am stärksten wirksam.

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In der Selbstmedikation

In der Regel sind PPI verschreibungspflichtig mit Ausnahme der drei Wirkstoffe Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol. Diese stehen auch für die Selbstmedikation zur Verfügung. Dabei ist aber vom Gesetzgeber die perorale Einzeldosis auf 20 mg und die Therapiedauer auf 14 Tage beschränkt worden. Da die Tabletten bzw. Kapseln in der Selbstmedikation nur einmal täglich einzunehmen sind, ergibt sich daraus eine maximale Packungsgröße von 14 Stück. Die Grenzen der Selbstmedikation sind erreicht, wenn Kunden über Erbrechen von Blut, sich nicht bessernde Beschwerden oder von Magengeschwüren in der Vorgeschichte berichten.

Reduktion der Magensäure

In den Belegzellen des Magens erfolgt die Bildung von Protonen durch Abspaltung aus Kohlensäure. Die gebildeten Wasserstoffionen werden enzymatisch aus der Zelle herausgepumpt und gelangen so ins Magenlumen, wo sie sich mit Chloridionen zu Salzsäure verbinden. Im Gegenzug werden Kaliumionen in die Belegzelle hineingepumpt. Das agierende Enzym ist die H+-K+-ATPase, die auch als Protonenpumpe bezeichnet wird. Umgekehrt hat eine Blockade des Enzyms eine verminderte Protonenausschüttung zur Folge. Nach der peroralen Einnahme eines PPI werden etwa 70 Prozent der H+-K+-ATPasen gehemmt. Die Reduktion der Säureausschüttung kann auch durch Blockade der Histamin- oder Acetylcholin-Rezeptoren erfolgen. Da dies aber an einer früheren Stelle der Signalübertragung geschieht, ist die Hemmung nur partiell und somit nicht so effektiv wie mit einem PPI.

Aktivierung nötig

Alle Prazole sind Prodrugs mit Benzimidazolstruktur, die erst in ihre aktive Wirkform, die Sulfenamide, umgewandelt werden müssen. Diese Metabolisierung erfordert ein saures Milieu. Sie sollte aber erst nach der Aufnahme in die Belegzellen und nicht schon bei der Magenpassage erfolgen. Als Sulfenamide binden die PPI in der Belegzelle über Disulfidbrücken an aktive Protonenpumpen. Die so hervorgerufene Hemmung der H+-K+-ATPasen ist irreversibel. Daher hält die säurehemmende Wirkung der PPI trotz ihrer sehr kurzen Halbwertszeit bis zu drei Tagen an. Da Protonenpumpen nur im – durch Nahrungsaufnahme – aktivierten Zustand blockiert werden können, sind PPI etwa eine halbe Stunde vor einer Mahlzeit einzunehmen. Es ist davon auszugehen, dass durch eine einmalige PPI-Gabe etwa 70 Prozent der Enzyme gehemmt werden. Täglich werden aber auch etwa 20 Prozent der Protonenpumpen neu synthetisiert.

Bitte nicht teilen

Die Aktivierung der PPI findet säurekatalysiert statt. Damit dieser Prozess nicht bereits im Magen, sondern erst in der Belegzelle ausgelöst wird, sind Tabletten und „klassische“ Kapseln mit einem magensaftresistenten Überzug versehen und dürfen nicht geteilt werden. Anders verhält es sich mit Kapseln, die Pellets enthalten oder als Multiple Unit Pellet System (MUPS) vorliegen. Bei diesen Darreichungsformen sind nicht die Kapseln, sondern die in ihnen enthaltenen Minipartikel magensaftresistent überzogen. Derartige Kapseln dürfen daher geöffnet werden. Dies ist zum Beispiel bei Schluckbeschwerden hilfreich. Zudem können mit ihnen Suspensionen zur Sondenapplikation bei parenteraler Ernährung hergestellt werden. Bisweilen zu hörende Empfehlungen, dass die Pellets zur Sondenapplikation gemörsert werden dürfen, sind falsch. In seltenen Fällen werden PPI auch als Infusion verabreicht. Dabei sollte aber eine genaue Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da bei dieser Applikationsart das Risiko für – zum Teil irreversible – Sehstörungen erhöht ist.

Indikationen

PPI sind zur Therapie säurebedingter Erkrankungen das Mittel der ersten Wahl. Schaut man in die Fachinformationen der einzelnen verschreibungspflichtigen Präparate, finden sich folgende Hauptindikationen: gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), Magen-Darm-Ulzera, Zollinger-Ellison-Syndrom (abnorme Gastrinsekretion) sowie Eradikation des Helicobacter pylori. Des Weiteren spielen PPI eine Rolle als Begleitmedikation verschiedener Arzneimittel (siehe Artikel ab Seite 22).

Das Wichtigste in Kürze

  • Protonenpumpeninhibitoren sind Prodrugs, die effektiv die Protonenpumpe in den Belegzellen des Magens hemmen und dadurch deren Wasserstoffionensekretion reduzieren. Hauptindikation sind die gastroösophageale Refluxkrankheit und in Kombination mit Antibiotika die Helicobacter-pylori-Eradikation.
  • Der gesteigerte pH-Wert des Magens kann zu einer verminderten Resorption von Vitamin B12, Magnesium, Ketoconazol und Itraconazol sowie Proteasehemmern führen. Zudem ist bei einer PPI-Dauermedikation das osteoporotische Frakturrisiko erhöht.
  • PPI sind CYP2C19-Inhibitoren und interagieren daher mit Substanzen wie Clopidogrel, Diazepam, Phenytoin oder Voriconazol. Dies gilt nicht für Pantoprazol.
  • Da ein abruptes Absetzen der Protonenpumpeninhibitoren einen Säurerebound bewirken kann, sollte das Therapieende möglichst ausschleichend erfolgen.

Enzym CYP2C19

Protonenpumpenhemmer sind Substrate des Enzyms CYP2C19 und können dieses aber auch konzentrationsabhängig inhibieren. Werden zum Beispiel Omeprazol oder Esomeprazol gleichzeitig mit Substanzen eingenommen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, kann sich die Bioverfügbarkeit dieser Substanzen erhöhen, da die PPI das abbauende Enzym blockieren. Unter Umständen muss sogar die Dosierung der Substanzen (z. B. Cilostazol, Diazepam, Phenytoin oder Voriconazol) angepasst werden. Die Entscheidung hierüber fällt der behandelnde Arzt. Möglich sind Wechselwirkungen auch mit Präparaten, die die Blutgerinnung beeinflussen. Damit es während einer kombinierten Einnahme von Cumarin-Derivaten oder Clopidogrel mit einem PPI nicht zu Schwankungen hinsichtlich der Wirkstärke kommt, werden engmaschige Blutbildkontrollen empfohlen. Bei den Gerinnungshemmern Prasugrel und Ticagrelor wurden keine Interaktionen mit PPI beobachtet. Für die genannten Wechselwirkungen bildet Pantoprazol eine Ausnahme, da es eine deutlich geringere Affinität zu CYP2C19 aufweist. Interaktionen zwischen Clopidogrel und Omeprazol oder Lansoprazol lassen sich daher durch einen Wechsel zu Pantoprazol vermeiden.

PPI: die richtige Dosierung

  • Omeprazol 20 – 40 mg
  • Esomeprazol 20 – 40 mg
  • Pantoprazol 20 – 40 mg
  • Lansoprazol 15 – 30 mg
  • Dexlansoprazol 30 – 60 mg
  • Rabeprazol 10 – 20 mg 

Zu wenig Säure

Durch die Einnahme eines PPI steigt der intragastrale pH-Wert auf über pH 3, bisweilen sogar pH 4 an. Das ist gewünscht. Immer wieder wird in diesem Zusammenhang aber auch darauf hingewiesen, dass sich aus dem erhöhten pH-Wert Vitamin- und Mineralstoffmängel ergeben können. Begründet wird dies mit einer verminderten Aufnahme aus der Nahrung. Eine besondere Stellung nimmt dabei Vitamin B12 ein: Zum einen unterscheidet es sich hinsichtlich seiner Pharmakokinetik von anderen Vitaminen, zum anderen sind natürliche Vitamin-B12-Quellen nicht, wie bei den meisten anderen Vitaminen, pflanzlichen, sondern tierischen Ursprungs. Vitamin B12 kommt fast ausschließlich in Fleisch vor und ist dort an Proteine gebunden. Der erste Schritt zur Resorption besteht in der Freisetzung des Vitamins aus dieser Proteinbindung, wofür Magensäure benötigt wird. Da durch den Protonenpumpenhemmer der Säuregehalt des Magens reduziert ist, erfolgt die Freisetzung von Vitamin B12 unter Umständen nur noch unvollständig.

Auch die Magnesiumaufnahme aus der Nahrung kann durch eine verminderte Säurekonzentration im Magen sinken. Experten gehen aber davon aus, dass eine Hypomagnesiämie und/oder ein manifester Vitamin-B12-Mangel erst nach einer mehrmonatigen Dauereinnahme zu erwarten sind. Prophylaktisch kann für Risikogruppen eine gezielte Supplementierung empfohlen werden. Diskutiert wird zudem eine verschlechterte Resorption von Eisen und ­L-Thyroxin unter PPI-Medikation, dies gilt auch für Ketoconazol und Itraconazol. Zu berücksichtigen ist weiterhin, dass der erhöhte pH-Wert des Magens zu einer verringerten Bioverfügbarkeit von Proteasehemmern führen kann. Während der Therapie mit Atazanavir, Saquinavir und Ritonavir wird daher die Gabe eines PPI nicht empfohlen. Kritische Stimmen weisen im Zusammenhang mit einer dauerhaften PPI-Einnahme außerdem darauf hin, dass im Magen befindliche pathogene Keime aufgrund der geringeren Säurekonzentration möglicherweise nicht vollständig abgetötet werden. Hieraus könnten sich verschiedenste Infektionen entwickeln. Aktuell wird auch ein möglicher Einfluss der PPI-Einnahme auf die Entstehung und/oder eine stärkere Ausprägung von Allergien diskutiert.

Wie erkläre ich es meinem Kunden?

  • „Der Wirkstoff in Ihren Magentabletten kann zu einem Mangel an Vitamin B12 führen. Da Sie Ihre Tabletten jetzt schon über ein Jahr einnehmen, sollten Sie Ihren Vitamin-B12-Spiegel überprüfen lassen.“
  • „Damit der Keim in Ihrem Magen vollständig bekämpft wird, ist es erforderlich, zwei Antibiotika plus diesen Säureblocker einzunehmen. Das genaue Einnahmeschema habe ich Ihnen hier aufgeschrieben.“
  • „Durch die Langzeiteinnahme Ihres Säureblockers wird das Knochenbruchrisiko erhöht. Nehmen Sie daher bitte einmal täglich eine dieser Brausetabletten mit Calcium und Vitamin D ein.“

Frakturen

Inzwischen gilt es als gesichert, dass die Langzeittherapie mit einem PPI das osteoporotische Frakturrisiko erhöht. Die Produktinformationen verschreibungspflichtiger Präparate weisen entsprechende Hinweise auf: In hoher Dosierung und bei längerer Anwendung – dabei wird von einer Medikation ab der Dauer eines Jahres ausgegangen – steigt das Risiko für Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen. Dies gilt insbesondere für ältere Verwender, für Raucher und bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Allerdings sind sich die Experten hinsichtlich der Ursachen für diese unerwünschten Effekte noch nicht einig. Vermutlich führt die Erhöhung des gastralen pH-Wertes auch zu einer verminderten Aufnahme von Calcium aus der Nahrung. Ob eine dauerhafte Einnahme der Säureblocker die Entstehung einer Osteoporose begünstigt, wird ebenfalls diskutiert. Prinzipiell wird daher für die Dauer der PPI-Einnahme zu einer calciumreichen Kost und einer ausreichenden Versorgung mit Vitamin D geraten. Als Supplement sollte ein Produkt mit etwa 500 mg Calcium plus 1.000 I.E. Vitamin D empfohlen werden. Des Weiteren kann es sinnvoll sein, bestimmten Personengruppen zu einer Knochendichtemessung zu raten. 

Rebound nach Dauertherapie

Das Absetzen von PPI sollte nicht abrupt erfolgen, da ein derartiges Therapieende fast immer zu einem Säurerebound führt. Dies gilt insbesondere für die Langzeiteinnahme, eine gesteigerte Säureproduktion konnte aber auch nach einem nur kurzen Einsatz von 14 Tagen beobachtet werden. Verantwortlich hierfür ist ein erhöhter Gastrinspiegel: Auf eine Reduktion der Magensäure reagiert der Körper mit einer gesteigerten Gastrinsekretion. Dies führt zu einer Stimulation der histaminfreisetzenden Enterochromaffine-like-Cells (ECL-Zellen). Die sich daraus ergebende erhöhte Histaminfreisetzung bewirkt eine Hypertrophie der Belegzellen mit gesteigerter Säuresekretion, was auch als reflektorische Hypersekretion bezeichnet wird. Dieses Phänomen des Säurerebounds tritt bei einem abrupten Weglassen eines PPI im Mittel für etwa zwei Monate auf. Um diese Problematik zu verhindern, sind PPI ausschleichend abzusetzen. Neben der schrittweisen Dosisreduktion wird in manchen Fällen auch die vorübergehende Gabe eines H2-Blockers empfohlen. Wichtig im Beratungsgespräch ist der Hinweis an den Kunden, dass das Therapieende mit vorübergehenden Refluxbeschwerden verbunden sein kann. •

Dorothea Esser
Apothekerin, Erfenstein