Die Vergleichsstudien zu UPA und LNG zeigen Unterschiede auf

Es gibt lediglich zwei vergleichende Studien zu UPA und LNG (Creinin et al., 2006; Glasier et al., 2010). Da beide Wirkstoffe ungewollte Schwangerschaften verhindern, sind in den einzelnen Studien pro Studien-Arm relativ wenige Schwangerschaften festgestellt worden. Um die Zahl der Schwangerschaften statistisch aussagekräftiger auswerten zu können, wurden diese beiden Vergleichsstudien gepoolt.

Gepoolte Vergleichsstudien:

  • im Medizinjournal „Lancet“ publizierte Meta-Analyse (Glasier et al., 2010)
  • im Cochrane Review (Cheng et al., 2012). 

In beiden gepoolten Studien werden sogenannte Quotenverhältnisse angegeben. Das Quotenverhältnis wird wie folgt interpretiert:

  • Quotenverhältnis > 1: Der Vorteil liegt zugunsten LNG: Die Schwangerschaftsrate unter LNG ist geringer im Vergleich zu UPA.
  • Quotenverhältnis = 1: Es gibt keinen Vorteil für UPA oder LNG: Die Schwangerschaftsrate unter UPA und LNG ist identisch.
  • Quotenverhältnis < 1: Der Vorteil liegt zugunsten UPA: Die Schwangerschaftsrate unter UPA ist geringer im Vergleich zu LNG.
Abb. 12: Darstellung der Qutotenverhältnisse entsprechend der Meta-Analyse (Glasier et al., 2010) und entsprechend dem Cochrane Review (Cheng et al., 2012).

In Abbildung 12 sind in den ersten beiden Zeilen die Quotenverhältnisse der Meta-Analyse für die Einnahme innerhalb 24 (1. Zeile) bzw. 72 Stunden (2. Zeile) angegeben. In der dritten Zeile ist das im Cochrane Review ermittelte Quotenverhältnis bei Einnahme innerhalb 72 Stunden zu sehen. Erkennbar ist, dass das Quotenverhältnis in allen drei Fällen < 1 ist. Demzufolge liegt der Vorteil zugunsten von UPA: Die Schwangerschaftsrate ist entsprechend der Auswertungen der Vergleichsstudien sowohl bei Einnahme innerhalb von 24 als auch innerhalb von 72 Stunden geringer unter UPA im Vergleich zu LNG. Die Wirküberlegenheit von UPA wird insbesondere bei Einnahme innerhalb von 24 Stunden erkennbar: Das Quotenverhältnis in der 24-Stunden-Gruppe ist geringer (0,35) im Vergleich zur 72-Stunden-Gruppe (0,58 bzw. 0,63). Die Signifikanz des Wirkunterschieds lässt sich anhand der angegebenen Spannbreite des Quotenverhältnisses ablesen.

  • Liegt der Beginn sowie das Ende der Spannbreite auf einer Seite (< oder > 1) spricht man von einem signifikanten Unterschied.
  • Durchdringt die Spannbreite die gegenüberliegende Seite, spricht man nicht mehr von Signifikanz.
  • Je mehr Messergebnisse erzeugt werden, desto wahrscheinlicher ist ein signifikantes Ergebnis. 

In der 24- und 72-Stunden-Gruppe der Meta-Analyse liegt der Beginn und das Ende der Spannbreite des Quotenverhältnis auf einer Seite (< 1). Demnach ist die Wirküberlegenheit von UPA gegenüber LNG signifikant. Im Cochrane Review wurde ein anderes mathematisches Modell angewendet und es wurden die Daten der Vergleichsstudie von UPA und LNG zur Einnahme innerhalb von 120 Stunden nicht berücksichtigt. Somit resultiert im Cochrane Review eine andere Spannbreite im Vergleich zur Meta-Analyse. Entsprechend dem Cochrane Review durchdringt die Spannbreite der 72-Stunden-Gruppe die gegenüberliegende Seite. Das Ende der Spannbreite liegt bei 1,07. Damit ist der Wirkunterschied entsprechend mathematischer Betrachtung nicht signifikant.

Fazit: In beiden gepoolten Analysen wurde die Wirküberlegenheit von UPA gegenüber LNG festgestellt. Demnach ist die Schwangerschaftsrate sowohl bei Einnahme innerhalb von 24 bzw. 72 Stunden unter UPA geringer im Vergleich zu LNG. Unterschiede gab es in beiden gepoolten Studien hinsichtlich der mathematischen Betrachtung zur Signifikanz.

Anerkennung der Wirküberlegenheit von UPA gegenüber LNG

Aufgrund der zusätzlichen Effekte auf das bereits angestiegene LH-Level, den prä-ovulatorischen Progesteron-Anstieg und den Follikel kann UPA den Eisprung wirksamer verschieben im Vergleich zu LNG. Daraus resultieren geringere Schwangerschaftsraten unter UPA im Vergleich zu LNG. Aufgrund dieser Tatsachen erklärten die Deutschen Gynäkologen 2013 UPA zum Standard der Notfallkontrazeption (Rabe et al., 2013). 2016 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein Fact Sheet zur Notfallverhütung (WHO Fact Sheet Emergency Contraception, 2016). Darin wird die Wirküberlegenheit von UPA anerkannt, da UPA bei Einnahme innerhalb von 72 Stunden in mindestens 98 % der Fälle eine ungewollte Schwangerschaft verhindern kann. Die Wirksamkeit von LNG innerhalb von 72 Stunden liegt bei 52 % bis maximal 94 %.

Zykluskalkulation – zuverlässig und hilfreich?

Häufig wird auf Seite der Kundinnen und auf Seite der Apotheken eine Zyklusberechnung durchgeführt, um abzuschätzen, ob die Pille Danach notwendig ist, oder um abzuschätzen, ob die Kundin in ihrer fruchtbarsten Phase ist oder nicht.Diese Zyklusberechnungen sind aus mehreren Gründen fehleranfällig:

  • Wie zuverlässig sind die Angaben der Kundin?
  • Das Schwangerschaftsrisiko lässt sich anhand der Zyklustage kaum abschätzen.
  • Die follikuläre Entwicklung ist bei jeder Frau individuell verschieden. 

Abfragen des Zyklusstandes kann helfen, um eine bestehende Schwangerschaft auszuschließen, z. B. wenn die letzte Menstruation seit über 4 Wochen ausgeblieben ist. Zum Abschätzen des Schwangerschaftsrisikos ist dies jedoch wenig hilfreich, da es in der Praxis zu viele Ausnahmen gibt:

  • Während des 1. Weltkriegs beschrieb ein deutscher Arzt 25 Schwangerschaften, die nach einmaligem UPSI mit Soldaten auf Heimbesuch entstanden waren. Die Zyklustage, an denen die Befruchtung jeweils stattfand reichten vom 2. bis zum 30. Zyklustag (Pryll, 1916).
  • Schwangerschaften aufgrund von UPSI während der Periode sind selten, aber nicht auszuschließen. In Untersuchungen von 696 Zyklen von 221 Frauen wurde festgestellt, dass die Frauen mit einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 1 % am 2. Zyklustag bereits innerhalb ihrer fruchtbaren Phase waren (Wilcox et al., 2000). Demnach ist die Wahrscheinlichkeit gering aber nicht 0 %.
  • Eisprünge spät im Zyklus – sogenannte Spätovulationen – können durch hormonelle Veränderungen wie Stress, Krankheit und weitere Faktoren induziert werden. Spätovulationen treten im Durchschnitt in weniger als 10 % der Fälle auf (Rabe et al.,2016). Obwohl Spätovulationen nicht häufig vorkommen, wurde in der Studie zu 696 Zyklen von 221 Frauen festgestellt, dass selbst bei Frauen, die ihren Zyklus als regelmäßig beschrieben, die Wahrscheinlichkeit sich am Tag der erwarteten Menstruation in der fruchtbaren Phase zu befinden bei 1 bis 6 % lag (Wilcox et al., 2000). 

Demnach sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft nicht bei frühem oder spätem Zyklusstand kategorisch ausgeschlossen werden, da Ausnahmen vereinzelt möglich sind.

Und jede Ausnahme bedeutet im Einzelfall eine ungewollte Schwangerschaft für Ihre Kundin.

Zu berücksichtigen sind außerdem die Ergebnisse der Studie zu 724 Zyklen von 217 Frauen, die zeigte, dass in weniger als 12 % der Fälle der Eisprung am Tag 14 des Zyklus stattfand (Baird et al., 1995). Bei vielen Frauen findet der Eisprung bereits vorher oder auch später statt (siehe Abb. 1).

Einnahmefehler der Anti-Baby-Pille ist häufig der Grund für UPSI

Inwiefern der Verhütungsschutz der regulären Pille durch die fehlerhafte Einnahme der Anti-Baby-Pille beeinträchtigt ist, hängt vom jeweiligen Präparat, dem Zeitpunkt des Pillenfehlers und der Anzahl der vergessenen Pillen ab. Hilfreich ist es, die jeweilige Fachinformation des regulären Verhütungsmittels zu Rate zu ziehen. Laut einer repräsentativen Umfrage der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) haben 59 % der befragten Frauen innerhalb der letzten 12 Monate Probleme mit der Anwendung der Pille gehabt (BzGA-Umfrage: Verhütungsverhalten Erwachsener – Ergebnisse der Repräsentativbefragung, BzGA 2011). In den meisten Fällen wurde die (pünktliche) Einnahme vergessen. Demnach hatte jede 2. Frau Probleme mit der regelmäßigen Einnahme in den letzten 12 Monaten. Fast jede 10. befragte Frau (11 %) war sich unsicher über die Wirksamkeit der Pille, da Übelkeit und Erbrechen aufgetreten waren. Ist die Wirkung der regulären Pille beeinträchtigt, kann es zu ungewollten Schwangerschaften führen: Eine weitere Studie der BZgA ergab, dass von 35,8 % der Frauen, mit unbeabsichtigten Schwangerschaften, angegeben wurde, dass eigentlich verhütet wurde (Studie im Auftrag der BZgA, 2016). Am häufigsten wurden Frauen unter der Anti-Baby-Pille schwanger (52 %), gefolgt von Schwangerschaften trotz Kondomanwendung (31 %). Demnach sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft nicht aufgrund von vergessener bzw. verspäteter Pilleneinnahme kategorisch ausgeschlossen werden, da Schwangerschaften trotz Anwendung der regulären Pille möglich sind. Somit kann die fehlerhafte Anwendung der Anti-Baby-Pille ein Grund für die Einnahme der Pille Danach sein.

Eine Mehrfachanwendung der Pille Danach ist manchmal notwendig

Die Pille Danach sollte nicht als regelmäßige Verhütungsmethode angewendet werden. Die Pille Danach ist als Hilfestellung zur Verhinderung einer ungewollten Schwangerschaft nach UPSI gedacht. Die Pille Danach verhindert im Vergleich zu regelmäßigen Verhütungsmethoden wie der regulären Pille, der Hormonspirale, dem Vaginalring, dem Verhütungspflaster, Kondomen u. a. weniger wirksam Schwangerschaften.

Es gibt allerdings Ausnahmesituationen, die eine Mehrfach-Anwendung der Pille Danach erforderlich machen. Tritt der erneute UPSI innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung der Pille Danach auf ist keine weitere Pille Danach notwendig. Ansonsten sollte die Pille Danach bei Bedarf - auch bei UPSI im gleichen Zyklus - empfohlen werden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern (ICEC Repeates Use Fact Sheet, 2015).

Zur wiederholten Anwendung von UPA gibt es die sogenannte Repeated Use Study (Jesam et al., 2016): Den Studienteilnehmerinnen wurde über 8 Wochen lang alle 5 bzw. alle 7 Tage 30mg UPA verabreicht. Ergebnis dieser Studie ist, dass die wiederholte Einnahme von UPA anhand des Nebenwirkungsprofils als sicher zu bewerten ist. Der Eisprung wurde bei den Studienteilnehmerinnen mehrfach verschoben. Aber bei der wiederholten Einnahme über 8 Wochen war es wahrscheinlich, dass irgendwann der Eisprung bei den Studienteilnehmerinnen auftrat. Daraus ist zu schließen, dass die Wirksamkeit bei wiederholter Gabe sinkt, da die Wahrscheinlichkeit sinkt dem Eisprung zuvorzukommen. Demnach ist UPA kein geeignetes dauerhaftes Verhütungsmittel und sollte nur bei Bedarf im Falle von UPSI eingesetzt werden.

Unterschiedliche Thromboserisiken bei den Wirkstoffen

In der Studie von Jesam et al. wurde mittels Untersuchung von Surrogat-Markern (VTE-Marker) das Thromboserisiko bei wiederholter Einnahme von UPA untersucht (Jesam et al., 2016). Es wurde in der Studie kein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse festgestellt. Auch außerhalb dieser Studie gibt es bisher keine Hinweise, dass UPA ein erhöhtes Thromboserisiko aufweist. Dies spiegelt sich auch in der der Fachinformation von 30 mg UPA (ellaOne®) und im jährlichen Sicherheitsreport zu ellaOne® (PSUR [Periodic safety update report] ellaOne® No. 9) wider: Es finden sich hier keine Hinweis auf ein erhöhtes Thromboserisiko durch die Anwendung von UPA. UPA ist im Falle vaskulärer oder thromboembolischer Risikofaktoren nicht kontraindiziert. Entsprechend der Fachinformationen für LNG-haltige Pillen Danach gibt es den Hinweis, dass nach Einnahme von 1,5 mg LNG thromboembolische Ereignisse berichtet wurden.

Generell gilt für die Pille Danach: Bei entsprechender Grunderkrankung ist ein ärztlicher Rat jedoch zu empfehlen. Patienten mit thromboembolischen Risikofaktoren wie Diabetes, Bluthochdruck, arterielle ischämische Ereignisse in der Anamnese, venöse Thrombose- oder kongenitale Hämostaseerkrankungen sollten zur Besprechung der Einnahme der Pille Danach vorab bei Ihrer vorliegenden Grunderkrankung an Ihren Frauenarzt verwiesen werden. Die wirksamste Alternative als Notfallkontrazeption bietet die Kupferspirale.

Das kupferhaltige Intrauterinpessar (Kupfer-IUP)

Die Kupferspirale als wirksamste Option der Notfallkontrazeption

Das auch als Kupferspirale oder Spirale Danach bezeichnete kupferhaltige Intrauterinpessar (Kupfer-IUP) setzt Kupfer-Ionen frei, senkt damit die Vitalität von Spermien und Eizelle und hemmt zusätzlich die Einnistung einer bereits befruchteten Eizelle in die Gebärmutterschleimhaut. Dadurch kann eine Kupferspirale auch dann noch wirken, wenn der Eisprung schon stattgefunden hat. Eine Kupferspirale muss vom Frauenarzt innerhalb von 120 Stunden nach dem ungeschützten Geschlechtsverkehr eingelegt werden. Das Kupfer-IUP ist die zuverlässigste Methode der Notfallkontrazeption, jedoch ethisch nicht unumstritten, weil eine Schwangerschaft auch dann noch verhindert wird, wenn die Befruchtung der Eizelle bereits stattgefunden hat.