Erythromycin

Verordnungen mit Erythromycin sind in Apotheken häufig als problematische Rezepturen bekannt. In Einzelfällen können die ungünstigen pH-Verhältnisse der Zubereitung zu einer Inaktivierung des Wirkstoffs innerhalb von wenigen Stunden führen. Solche Rezepturen sind nicht verkehrsfähig und dürfen auf keinen Fall an den Patienten abgegeben werden. Denken Sie daran, für die Qualität und Unbedenklichkeit der abgegebenen Rezeptur ist immer die Apotheke verantwortlich. Dies muss auch dem Arzt bei zweifelhaften Rezepturen verdeutlicht werden, gleichzeitig sollten Sie aber auch einen Alternativvorschlag unterbreiten können. Im folgenden Artikel möchten wir Sie fit machen im Umgang mit Erythromycin. Erythromycin gehört zur Wirkstoffklasse der Makrolidantibiotika und hemmt die bakterielle Proteinbiosynthese. Wirksam ist dabei nur die Erythromycin-Base, ihre Hauptzersetzungsprodukte sind mikrobiologisch inaktive Verunreinigungen. Der Wirksto wird hauptsächlich als Lokaltherapeutikum in der Akne- erapie eingesetzt. Versuchsweise werden Erythromycin-Zubereitungen wegen antientzündlicher Effekte aber auch bei Rosazea angewendet. Erythromycin wird percutan kaum resorbiert, im Blutserum sind auch nach großflächiger Anwendung nur sehr geringe Konzentrationen nachweisbar. Wegen der Gefahr der Resistenzentwicklung beträgt die Behandlungsdauer in der Aknetherapie normalerweise maximal vier bis sechs Wochen. Übliche Konzentrationen sind dabei 0,5 – 4 %, die Applikation erfolgt zweimal täglich.

Stabilität pH-abhängig

Erythromycin ist ein farbloses bis schwach gelbes Pulver, das als mikrofeine Handelsware erhältlich ist. Die Substanz ist schwach hygroskopisch und bei sauren, neutralen und stark alkalischen pHWerten instabil. Bei pH 7 erfährt Erythromycin innerhalb von 24 Stunden eine Wirkungsverminderung von 14 %, bei pH 6 erfolgt eine Zersetzung innerhalb von einer bis drei Stunden. Der optimale pH-Wert für Erythromycin bezüglich Wirksamkeit und Stabilität liegt bei pH 8 – 8,5. Erythromycin ist in Wasser und lipophilen Bestandteilen von Dermatika schlecht löslich, eine gute Löslichkeit besteht dagegen in Propylenglykol und Ethanol. Entscheidend für die Erythromycin-Stabilität ist das Vorliegen der Substanz in gelöster oder suspendierter Form. In hydrophilen und lipophilen Cremes liegt der Wirkstoff normalerweise fast vollständig suspendiert vor, abhängig von Komponenten der Grundlage wie Propylenglykol. Zersetzungsreaktionen sind umso eher zu erwarten, je höher der gelöste Anteil an Erythromycin ist. Die Stabilität in Cremes ist daher besser als in Lösungen und Gelen. In gelöster Form reagiert Erythromycin selbst deutlich basisch, alkoholischwässrige Lösungen weisen konzentrationsabhängig pH-Werte zwischen 9,5 und 10,5 auf. Durch Zusatz von Citronensäure als Säuerungsmittel wird der pH-Wert auf 8 abgesenkt. Damit wird ein physiologisch verträglicher pH-Wert erzielt, andererseits ist eine ausreichende Stabilität gewährleistet. Liegt Erythromycin dagegen in Cremes überwiegend ungelöst vor, so wird der pH-Wert der Zubereitung durch die Substanz selbst kaum beeinflusst. Normalerweise liegt der pH-Wert von Salbengrundlagen im schwach sauren Bereich. Aus Stabilitätsgründen muss durch vorsichtige Zugabe einer Base (z. B. Trometamol) der pH-Wert ins schwach Alkalische verschoben werden.

Einwaagekorrektur nötig

Bei der Herstellung von Erythromycin-haltigen Rezepturen kann eine Einwaagekorrektur zur Kompensation von Mindergehalt und Trocknungsverlust erforderlich sein. Früher wurde in den NRF-Rezepturen eine pauschale Mehreinwaage von 10 % vorgeschrieben. Die Einwaagekorrektur erfolgt nun unter Berücksichtigung des chargenspezifischen Prüfzertifikats zur Rezeptursubstanz. Auf der CD, die dem NRF als Arbeitshilfe beigelegt ist, finden Sie eine Datei zur Berechnung der Einwaagekorrektur. Dort wird die Vorgehensweise schrittweise erklärt und auch anhand von Rechenbeispielen erläutert. Wichtig in diesem Zusammenhang ist auch noch ein Hinweis zur Kennzeichnung der Rezeptur. Erythromycin wird auf dem Etikett ohne Zuschlag angegeben, eine 2 %ige Erythromycin-Creme enthält also 2,0 g Erythromycin in 100 g Zubereitung.

Erythromycin-Cremes

Auch die Verordnung von Erythromycin in einer einfachen Grundlage setzt bei der Herstellung die Beachtung einiger wichtiger Punkte voraus. Solches oder ein ähnliches Rezepturbeispiel haben Sie wahrscheinlich schon häufiger in der Apotheke hergestellt:

Erythromycin 1,0 g
Wasserhaltige hydrophile
Salbe DAB ad 100,0 g

Unguentum emulsificans aquosum enthält Lanette N als Emulgator und stellt ein Emulsionssystem vom Typ Öl in Wasser dar. Bei dieser Rezeptur liegt Erythromycin überwiegend suspendiert in der Creme vor. Probleme treten auf, wenn Unguentum emulsificans aquosum als fertige Grundlage bezogen wird. In diesem Fall ist die Grundlage in der Regel mit Sorbinsäure vorkonserviert. So konservierte offizinelle Dermatikagrundlagen sind generell für den Wirkstoff Erythromycin ungeeignet. Beim Einarbeiten des Arzneistoffs ergibt sich ein pH-Wert im leicht sauren Bereich, das Erythromycin wird innerhalb von Stunden vollständig inaktiviert. Inzwischen wird Wasserhaltige hydrophile Salbe ohne Sorbinsäure angeboten (z. B. von Caelo). Die Grundlage enthält als Konservierungsmittel das antimikrobiell wirksame Propylenglykol und kann für Erythromycin-Rezepturen verwendet werden.

Standardrezepturen bevorzugt

Bei der Verarbeitung von Erythromycin mit einer Salbengrundlage sind allerdings weitere wichtige Punkte zu beachten. Ist eine vergleichbare Rezeptur im NRF zu finden, sollte daher diese Standardrezeptur bevorzugt werden. Selbstverständlich muss darüber der Arzt informiert werden. Geeignet wäre in diesem Fall die NRFVorschrift 11.77.:

Erythromycin 1,0 g
Mittelkettige Triglyceride 1,0 g
Basiscreme DAC 49,0 g
Citronensäure-Lösung 0,5 % 8,0 g
Propylenglykol 10,0 g
Gereinigtes Wasser 31,0 g

Die Zubereitung erfolgt ohne Wärmeanwendung aus mikrofein gepulvertem Erythromycin. Der Wirkstoff wird mit Mittelkettigen Triglyceriden in der Salbenschale angerieben. Dabei muss genau mit der vorgeschriebenen Hilfsstoffmenge angerieben werden, sonst kann es besonders bei höheren Wirkstoffkonzentrationen zu Klumpenbildung kommen. Auch bei der maschinellen Herstellung ist ein gründliches Anreiben von Erythromycin in der Salbenschale mit anschließender Überführung in das Rührsystem nötig. Der Ansatz wird dann mit Basiscreme DAC in etwa zwei gleich großen Anteilen versetzt. Anschließend werden Citronensäure- Lösung 0,5 %, Propylenglykol und Gereinigtes Wasser in kleinen Anteilen eingearbeitet. Zur Einstellung des pH-Wertes auf den rezeptierbaren pH-Bereich von Erythromycin sind folgende Informationen wichtig. Der Wirkstoff selbst reagiert basisch und löst sich aufgrund des Anteils an Propylengykol teilweise in Basiscreme DAC. Die Salbengrundlage selbst enthält weder Puffersubstanzen noch sauer reagierende Bestandteile, so dass Zubereitungen mit Erythromycin und Basiscreme DAC konzentrationsabhängig Werte bis pH 10,5 erreichen. Deshalb wird der hydrophilen Erythromycin-Creme NRF 11.77. zur pH-Korrektur Citronensäure in einer der jeweiligen Erythromycin-Konzentration angepassten Menge zugesetzt.

Rezepturen auf Grundlage von Fertigprodukten

Erythromycin-Zubereitungen auf Grundlage bestimmter Fertigarzneimittel sollen nur dann hergestellt werden, wenn die jeweiligen Hersteller die betreffenden Rezepturen geprüft haben. Eine häufige ärztliche Verordnung wäre in diesem Zusammenhang Erythromycin 2 % im Fertigarzneimittel Linola®. Wie auch einige andere Firmen führt die Firma Dr. Wolff Arzneimittel Stabilitätsprüfungen bei häufig verordneten Wirkstoffen mit Wolff-Dermatika durch und stellt die Ergebnisse den Apotheken zur Verfügung. Bei Linola® handelt es sich um eine O / WCreme mit einem pH-Wert von 7,6 laut Herstellerangaben. Bei dieser schwach alkalischen Stearatcreme bildet sich beim Emulgieren aus Stearinsäure und Trometamol ein hydrophiler Emulgator. Erythromycin liegt in Linola®-Creme überwiegend suspendiert vor, ein Einfluss des Wirkstoffs auf den pH-Wert ist daher, anders als bei Basiscreme DAC, kaum zu erwarten. Eine pH-Korrektur ist in diesem Beispiel nicht nötig, die Prüfungen der Firma Wolff belegen eine Haltbarkeit von zwei Monaten in der Tube. Die O / WCreme ist dabei mit PHB-Estern konserviert. Bei der Einarbeitung von Erythromycin in Linola® wird zur Steigerung der Benetzbarkeit ein Anreiben der Substanz mit einer 10 %igen Tween-20-Lösung (= Polysorbat 20) empfohlen. Diese mikrobiologisch instabile wässrige Lösung muss bei Bedarf frisch hergestellt werden. Ein Anreiben mit Propylenglykol wird nicht mehr empfohlen, da sich Erythromycin zu 5 % in Propylenglykol löst und bei Zugabe der Grundlage wieder auskristallisiert.

pH-Wertbestimmung als Inprozesskontrolle

Inprozesskontrollen bei der Rezepturzubereitung sollen einfach durchzuführen sein und die Herstellung möglichst nicht verzögern. Bei Rezepturen mit Erythromycin empfiehlt sich am Ende der Herstellung immer eine Bestimmung des pHWertes. Die Messung erfolgt dabei mit einem pH-Indikatorstäbchen. Diese Indikatorstäbchen zeigen gegenüber den Indikatorpapieren eine höhere Messgenauigkeit. Außerdem zeichnen sie sich durch deutlichere Farbunterschiede zwischen den einzelnen pH-Werten aus. Bei hydrophilen halbfesten Zubereitungen sollte die Rezeptur vor der Messung im Verhältnis 1 : 10 mit Gereinigtem Wasser verdünnt werden.

Vorsicht bei Kombinationen

Da bereits die Stabilität von Erythromycin als Einzelstoff in Rezepturen problematisch sein kann, müssen Wirkstoffkombinationen besonders kritisch gesehen werden. Die Unverträglichkeit von Erythromycin mit Salicylsäure aufgrund der deutlich unterschiedlichen rezeptierbaren pH-Bereiche ist bekannt, entsprechende Verordnungen müssen seitens der Apotheke konsequent abgelehnt werden. Auch bei den meisten Glucocorticoiden sind bei dem für Erythromycin erforderlichen basischen pH-Bereich Zersetzungsreaktionen zu erwarten. Lediglich die Kombination mit Triamcinolonacetonid oder Betamethasondipropionat kann über einen kurzen Zeitraum von vier Wochen als plausibel betrachtet werden. Voraussetzung dabei ist, dass von der standardisierten Erythromycin-Creme NRF 11.77. ausgegangen wird. Eine Kombination von Erythromycin und Metronidazol ist aus therapeutischer Sicht vertretbar, da beide Wirkstoffe gegen Rosazea als wirksam gelten. Das NRF enthält eine standardisierte Kombinationsrezeptur (Vorschrift NRF 11.138.) mit Erythromycin und Metronidazol. Im Beitrag „Metronidazol als Rezeptursubstanz in der Apotheke“ in der PTAheute Nr. 20 / 2013, Seite 92, finden Sie eine ausführliche Darstellung zur Verarbeitung beider Substanzen in einer Zubereitung. Auch die gemeinsame Verordnung von Erythromycin mit Tretinoin (= Vitamin-A-Säure) bei Akne kann aufgrund der unterschiedlichen Wirkungsmechanismen sinnvoll sein. Bei ungeprüften, frei komponierten Rezepturen besteht aber das Risiko von mangelhafter Stabilität und Wirksamkeit. Die Firma Dr. Wolff Arzneimittel hat für verschiedene Grundlagen die Stabilität einer Kombinationsrezeptur überprüft. Beispielsweise ist bei der Einarbeitung von Tretinoin 0,05 % und Erythromycin 2 % in Linola® bei Abfüllung in der Tube eine maximale Stabilität von acht Wochen gewährleistet.

 

 

Für den Überblick: Verarbeitung von Erythromycin in Rezepturen
Hinweise
SynonymeErythromycinum, Erythromycin A
therapeutische Konzentration0,5 – 4 %
rezeptierbarer pH-Bereich

pH 8 – 10 (Suspensionen)
pH 8 – 8,5 (Lösungen)
Stabilität



- Stabilität ist stark pH-abhängig
- bei pH-Werten unter 6 erfolgt Inaktivierung
innerhalb von einer bis drei Stunden
- optimaler pH-Wert bei 8 bis 8,5
Inkompatibilität- saure Wirk- und Hilfsstoffe (z. B. Salicylsäure,
Milchsäure, Sorbinsäure)
- mit Sorbinsäure vorkonservierte Salben-
grundlagen sind nicht geeignet
Herstellung







- bei Erythromycin kann eine Einwaagekorrek-
tur aufgrund der Arzneibuchspezifikation
erforderlich sein
- standardisierte oder geprüfte Rezepturen
sind zu bevorzugen
- pH-Stabilitätsoptimum mit Citronensäure-
Lösung 0,5 % (pH-Absenkung) oder mit
Trometamol (pH-Erhöhung) einstellen
Konservierung



- Propylenglykol 20 % (bezogen auf die
Wassermenge)
- Vorsicht: Sorbinsäure und Benzoesäure
sind nicht geeignet!

 Quelle: Ausschnitt aus dem Wirkstoffdossier der Gesellschaft für Dermopharmazie

 

 

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