Metronidazol

Verordnungen mit Metronidazol spielen in der Apotheke eine große Rolle und viele Zubereitungen zur Lokalanwendung werden rezepturmäßig hergestellt. Problematisch sind dabei vor allem die Löslichkeit von Metronidazol und die Kombination mit anderen Arzneistoffen. Aber auch Fragen wie „Ist eine Herstellung in automatischen Salbenrührsystemen möglich?“ oder „Was mache ich bei einer Verordnung von Metronidazol in Kombination mit Erythromycin?“ tauchen auf. Im folgenden Artikel möchten wir Ihnen anhand ausgewählter Rezepturbeispiele Antworten auf diese Fragen liefern.

Anwendung und Dosierung

Metronidazol ist der am häufigsten angewendete Wirkstoff zur Behandlung der Rosacea, einer chronisch-entzündlichen Gesichtsdermatose unbekannter Ursache. Die Behandlung erfolgt normalerweise zweimal täglich über einen Zeitraum von mehreren Wochen und die therapeutische Konzentration des verschreibungspflichtigen Wirkstoffes liegt zwischen 0,5 und 3 %.

Eigenschaften und Stabilität

Metronidazol ist ein weißes, kristallines oder mikronisiertes Pulver, das sowohl in Wasser als auch in Ethanol wenig löslich ist. Die Substanz ist lichtempfindlich und verfärbt sich bei zu starker Lichteinwirkung dunkel. Der rezeptierbare pH-Bereich von Metronidazol liegt zwischen vier und sechs, eine Kombination mit basisch reagierenden Stoffen wie beispielsweise Erythromycin ist in Individualrezepturen nicht möglich. In Lösungssystemen wird Metronidazol normalerweise 0,75 %ig eingesetzt, ab einer Konzentration von 0,8 % liegt der Arzneistoff zumindest teilweise suspendiert vor. Metronidazol ist als Gefahrstoff eingestuft , für den die entsprechenden Arbeitsschutzmaßnahmen zu beachten sind.

Metronidazol-Gel

Hydrophiles Metronidazol-Gel 0,75 % (NRF 11.65.)
Metronidazol 0,375 g
Propylenglycol 2,5 g
Natriumedetat 0,05 g
Trometamol 0,125 g
Carbomer 50.000 0,25 g
Kaliumsorbat 0,05 g
Gereinigtes Wasser ad 50,0 g

Herstellung

Die Verarbeitung von Metronidazol in Dermatika wird entscheidend von der gewünschten Konzentration bestimmt. Bis zu einer Konzentration von 0,75 % liegt Metronidazol in Wasser gelöst vor, die Herstellung dieses Gels ist daher relativ unproblematisch. In einer Fantaschale werden die Feststoffe grob gemischt und die Pulvermischung wird mit Propylenglycol angerieben. Das Gereinigte Wasser wird anteilig eingearbeitet und das Gel wird bis zur abgeschlossenen Quellung stehen gelassen. Anschließend werden Verdunstungsverluste mit Gereinigtem Wasser ausgeglichen und der Ansatz wird nochmals umgerührt. Die Herstellung mit vollautomatischen Salbenrührsystemen führt dabei zu vergleichbaren Ergebnissen. Der sauer reagierende Gelbildner Carbomer bildet nach dem Dispergieren in Wasser bei pH-Erhöhung mit einer Base glasklare Hydrogele aus. Als Neutralisationsbase wird vorzugsweise der Feststoff Trometamol eingesetzt. Das früher verwendete Triethanolamin darf wegen der Gefahr der Kontamination mit kanzerogenen Nitrosaminen grundsätzlich nicht mehr verarbeitet werden. Der Hilfsstoff Natriumedetat komplexiert Spuren von Schwermetallen und dient daher als Oxidationsschutz für das Konservierungsmittel Sorbinsäure. Der pH-Wert des Gels sollte mithilfe eines Teststäbchens überprüft werden. Der schwach saure pH-Wert des Gels ist nötig, um die Stabilität des Wirkstoffes Metronidazol und die Wirkung des Konservierungsmittels Sorbinsäure zu gewährleisten.

Konservierung

Durch Verwendung des Salzes der Sorbinsäure ist es möglich, das Konservierungsmittel ohne Erwärmen einzuarbeiten. Die Kombination von Kaliumsorbat mit Citronensäure ist bei diesem Gel nicht nötig, da der Gelbildner Carbomer ebenfalls leicht sauer reagiert und so auch ohne Zusatz von Citronensäure die antimikrobiell wirksame Sorbinsäure entsteht.

Verpackung und Aufbrauchsfrist

In einer Tube beträgt die Verwendbarkeit des Gels ein Jahr, bei Abfüllung in eine Spenderdose lediglich sechs Monate.

Hydrophile Creme

Hydrophile Metronidazol-Creme 1 %
Metronidazol 1,0 g
Wasserhaltige Hydrophile
Salbe DAB 99,0 g

Herstellung

Bei Metronidazol-Konzentrationen oberhalb von etwa 0,8 % liegt ein Teil der Substanz suspendiert vor. Für die Herstellung der Creme sollten entweder die mikrofein gepulverte Rezeptursubstanz oder ein geeignetes Rezepturkonzentrat verwendet werden. Bei der Zubereitung in einer Fantaschale muss der Wirkstoff zunächst mit etwa einem Zehntel der Ansatzmenge angerieben werden. Dieser erste Verreibungsschritt ist dabei für die Homogenität der Creme entscheidend, das weitere Auffüllen mit Salbengrundlage kann dann in einem oder zwei Schritten erfolgen. Wichtig zu wissen ist, dass die Herstellung der Hydrophilen Metronidazol- Creme in vollautomatischen Salbenrührsystemen nicht zu vergleichbar guten Ergebnissen führt. Eine homogene Verteilung des Wirkstoffes ist dabei nicht zu erreichen, die manuelle Zubereitung wird empfohlen. Um automatische Rührsysteme trotzdem einsetzen zu können, muss ein Rezepturkonzentrat verwendet werden. Erhältlich ist ein 10-prozentiges Konzentrat, dessen Grundlage die durch Kaliumsorbat konservierte Nichtionische hydrophile Creme SR DAC ist (PKH Halle). Vorteilhaft gegenüber der Pulversubstanz sind der bessere Arbeitsschutz des Salbenkonzentrates sowie die feine und homogene Pulververteilung. Millimetergroße Kristalle können entstehen, wenn die Creme relativ warm ist und danach kalt aufbewahrt wird. Bei der Herstellung mit automatischen Rührsystemen sollte die verwendete Grundlage vor dem Mischen durch eine etwa 30-minütige Lagerung im Kühlschrank vorgekühlt und die fertige Rezeptur nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden. Generell ist anzumerken, dass die Wasserhaltige Hydrophile Salbe DAB trotz ihrer häufigen Verwendung in der Praxis keine ideale Grundlage für den Wirkstoff Metronidazol darstellt. Als Hydrophile Metronidazol-Creme 1 % (NRF 11.91.) steht eine standardisierte Suspensionszubereitung zur Verfügung, als Grundlage wird dabei Nichtionisches wasserhaltiges Liniment DAC eingesetzt. Das Liniment kann durch Verdünnen mit Wasser aus der Nichtionischen hydrophilen Creme DAC hergestellt (siehe NRF S.39.) oder als industriell vorgefertigte Grundlage bezogen werden.

Konservierung

Wasserhaltige Hydrophile Salbe DAB wird normalerweise als mit Sorbinsäure und Kaliumsorbat konservierte Grundlage fertig bezogen. Dies gilt genauso für das eingesetzte Rezepturkonzentrat und das Nichtionische wasserhaltige Liniment DAC. Die hergestellte Rezeptur ist also mikrobiell nicht anfällig.

Verpackung und Aufbrauchsfrist

Beim Abfüllen in eine Tube beträgt die Aufbrauchsfrist sechs Monate.

Kombination mit Erythromycin möglich?

Hydrophile Erythromycin-Creme 2 % mit Metronidazol 1 %
Erythromycin 2,0 g
Metronidazol 1,0 g
Asche Basis®-Creme 97,0 g

Herstellung

Aus therapeutischer Sicht ist die Kombination dieser beiden Wirkstoffe sinnvoll, denn beide Substanzen werden zur Therapie der Rosacea eingesetzt. Aus galenischer Sicht ist die Herstellung der Individualrezeptur aber nicht möglich, die Plausibilitätsprüfung dieser ärztlichen Verordnung ist negativ. Wirkstoffe mit weit auseinanderliegenden Stabilitätsoptima dürfen grundsätzlich in individuell zusammengestellten Rezepturen nicht kombiniert werden. Der optimale pH-Wert liegt für Erythromycin bei acht, für Metronidazol bekanntermaßen im leicht sauren Bereich zwischen vier und sechs. Sicherlich kennen Sie ähnliche Verordnungen durch Ihre tägliche Arbeit in der Apotheke. Eine Lösung bietet ein Blick ins NRF: Seit 2009 gibt es dort eine standardisierte Kombinationsrezeptur mit Erythromycin und Metronidazol in der gewünschten Konzentration (NRF 11.138.). Dabei werden die beiden Substanzen mit mittelkettigen Triglyceriden angerieben, der Ansatz wird anschließend mit Basiscreme DAC versetzt. Zusätzlich werden noch Citronensäure- Lösung 0,5 % zur Absenkung des pH-Wertes auf acht, Propylenglycol und Gereinigtes Wasser zugesetzt. Verwenden Sie zur Kommunikation mit dem Arzt doch die nützlichen Vorlagen des NRF im DIN-A4-Format. Bei dieser Problematik würde sich die Vorlage „Rezepturrückfrage wegen Unklarheit“ anbieten. Sie finden die entsprechenden Vorlagen auf der dem Neuen Rezeptur-Formularium 2012 beiliegenden CDROM.

Konservierung

Bezogen auf die Wasserphase, enthält Basiscreme DAC das antimikrobiell wirksame Propylenglycol in 20-prozentiger Konzentration. Bei der Verdünnung der Creme mit Wasser wird weiteres Propylenglycol zugesetzt. Ein zusätzliches Konservierungsmittel ist deshalb nicht erforderlich.

Verpackung und Aufbrauchsfrist

Die Aufbrauchsfrist ist im Vergleich zu anderen Hydrophilen Cremes stark verkürzt, bei Abfüllen in Tube oder Spenderdose darf die Rezeptur nur vier Wochen verwendet werden. Eine Lagerung im Kühlschrank wird empfohlen. In diesem Zeitraum ist unzulässiges Metronidazol-Kristallwachstum ausgeschlossen, ebenso liegt die Zersetzung der Wirkstoffe unter 10 %.

 

Für den Überblick: Verarbeitung von Metronidazol in Rezepturen
Verarbeitung in Dermatika
Metronidazol Ph.Eur.Synonym: Metronidazolum
therapeutische Konzentration0,5 – 3 % zur Therapie der Rosacea
rezeptierbarer pH-BereichpH 4 – 6
Stabilitätfotoinstabil, bei zu starker Lichteinwirkung
verfärbt sich die Substanz dunkel
Kompatibilität mit
anderen Wirkstoffen
Unverträglichkeiten mit basisch reagierenden
Substanzen, z. B. Erythromycin
Herstellung

Metronidazol liegt in der
Zubereitung gelöst vor (bis
zu einer Konzentration von
0,75 %)

Metronidazol liegt in der Zu-
bereitung suspendiert vor
(ab einer Konzentration von
0,8 %)
eine Einwaagekorrektur ist bei Metronidazol
nicht nötig

Metronidazol wird im kalten Wasser gelöst,
die Verwendung von feinkristalliner Rezeptur-
substanz ist möglich

Herstellung in der Fantaschale:
- Verwendung von mikrofein gepulverter
Substanz nötig
- Anreiben mit einem Zehntel der Grundlage
oder Verwendung eines Rezepturkonzentrates

Herstellung in vollautomatischen Salben-
rührsystem:
- Einsatz eines Rezepturkonzentrates
zwingend erforderlich
- verwendete Grundlage im Kühlschrank vor-
kühlen
- fertige Rezeptur nicht im Kühlschrank auf-
bewahren
KonservierungKaliumsorbat 0,14 % in Kombination mit
Citronensäure 0,07 %;
Propylenglycol 20 % (bezogen auf die Wasser-
phase)

 

 

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