Warum Grippeimpfstoffe nicht einfach nachproduziert werden können

Von der Planung bis zur fertigen Impfdosis vergehen ca. 18 Monate. Deshalb lassen sich Impfstoffe nicht spontan nachproduzieren.
Bild: Christian Ohde / imago

Irgendwie scheint der Grippeimpfstoff 2018/19 knapp. Zumindest kämpfen derzeit etliche Apotheken damit, an Influsplit® Tetra, Influvac® Tetra oder Vaxigrip® Tetra heran zu kommen – sei es über den Großhandel oder direkt über die Impfstoffhersteller GSK, Sanofi und Mylan. Auch das Paul-Ehrlich-Institut untersucht die aktuelle Versorgungssituation mit Influenzavakzinen. Doch warum produzieren die Grippeimpfstoffhersteller nicht einfach noch ein paar neue Chargen nach?

Die Bundesrepublik ist gespalten – es geht um Grippeimpfstoffe. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) geht derzeit zwar nicht von einer bundesweiten Knappheit aus, untersucht aber dennoch die Lage zu Influenzavakzinen. Der Grund: Die Bundesbehörde hat in den vergangenen Tagen und Wochen vermehrt Meldungen erhalten, dass der Grippeschutz für die eben begonnene Saison 2018/19 nicht zu bekommen ist – zumindest in bestimmten Regionen Deutschlands. Auch Apotheken berichten über Engpass-Szenarien: So nähmen Großhändler teilweise keine Bestellungen über Grippeimpfstoffe mehr entgegen, da die bei ihnen vorbestellten Grippeimpfstoffe schon zum jetzigen Zeitpunkt zahlenmäßig die Ware überstiegen, die sie noch bekämen. Die Grippeimpfstoffhersteller hingegen scheinen entspannt: Sanofi erklärt, man könne noch 10er-Packungen Vaxigrip® Tetra mit Kanüle direkt bestellen und geht davon aus, dass die bislang 15,7 Millionen (aktueller Stand vom 2.11.2018) Grippeimpfstoffdosen, die das PEI freigegeben hat, noch nicht „verimpft“ sind – was tatsächlich auch unwahrscheinlich ist.

Grippeviren sind in ständigem Wandel

Grippeimpfstoffe sind rein saisonale Vakzine. Aber wenn sie doch knapp zu sein scheinen: Warum produzieren die Hersteller dann nicht einfach noch ein paar Chargen nach? Diese Überlegung ist durchaus legitim und könnte von dem einen oder anderen Apothekenkunden angestellt werden, sofern im Laufe des Winters tatsächlich der Grippeimpfstoff ausgehen sollte.

Bestimmte Faktoren machen den Grippeimpfstoff jedoch zu einem kniffligen Fall – wobei sich letztlich viele der Besonderheiten durch eine Eigenschaft der Grippeviren erklären lassen: Grippeviren sind extrem wandlungsfreudig, das bedeutet, sie verändern rasch und häufig ihre Oberfläche und somit ihr Aussehen. Diese Mutationsfähigkeit sichert ihr Überleben, denn es erschwert dem menschlichen Abwehrsystem den Grippevirus sofort als Feind zu erkennen und als solchen zu bekämpfen. In der Folge muss jedes Jahr ein neuer Grippeimpfstoff entwickelt werden, der am besten vor den dann wahrscheinlich zirkulierenden Viren schützt. Dabei kann man nicht exakt vorhersagen, wie sich das Grippevirus bis zum Einsatz der Influenzavakzine ändern wird – was häufig eine relativ schlechte Wirksamkeit des Impfstoffes mit sich bringt. Die Impfeffektivität der Grippevakzine 2017/18 lag laut Robert-Koch-Institut (RKI) bei gerade einmal 15 Prozent.

So kurzfristig die Impfstoffproduktion dann tatsächlich zwischen den einzelnen Grippesaisons laufen muss: Die Planung durch die Impfstoffhersteller muss dennoch langfristig im Voraus erfolgen – und zwar nicht nur einmal im Jahr: Denn es gibt zwei Grippewinter, einmal auf der Nordhalbkugel der Erde und einmal auf der Südhalbkugel.

18 Monate von der Planung bis zur Impfung

Die Planung für einen neuen Grippeimpfstoff startet bereits im Mai des Vorjahres, in dem der Grippeimpfstoff schließlich „verimpft“ werden soll. Das heißt: Die Planung für die aktuellen Vakzine hat bereits im Mai 2017 begonnen.

Der erste Schritt auf dem Weg zum Impfstoff ist die Bestellung des Rohmaterials – das sind jedoch nicht, wie man vielleicht zunächst vermuten mag, die einzelnen Viruskomponenten, sondern Hühnereier. Diese werden für die Vermehrung der Grippeviren benötigt. Denn Vögel sind neben Menschen und Pferden der natürliche Wirt von Influenzaviren und eignen sich daher besonders gut für deren Aufzucht.

Die Eier sind zwar normale Hühnereier, sie sind jedoch spezifiziert. Sie kommen von bestimmten Hühnerfarmen, die die hygienischen Anforderungen zur „Serumei-Produktion“ erfüllen. Nach Auskunft von Influsplit®-Tetra-Hersteller GSK, müssen Serumeier weiß, vollständig intakt und absolut sauber sein, zwischen 52 und 56 Gramm wiegen und eine perfekte Eiform haben.

Eine Impfstoffdosis pro Serumei

Die Anzahl der Eier, die zur Virusvermehrung bestellt werden, bestimmt letztendlich die Anzahl der vom Band laufenden Impfstoffspritzen. Grob nimmt man an, dass pro eingesetztem Hühnerei eine Impfdosis gewonnen werden kann. Allerdings lässt sich dies nicht exakt vorhersagen, denn nicht jeder Virusstamm vermehrt sich in den Serumeiern gleich gut und liefert damit eine zuverlässige Ausbeute.

Die Eier werden zwar im Mai des Vorjahres bestellt, die eigentliche Virusvermehrung – also die Antigenproduktion – beginnt jedoch erst im Dezember. Dieser sechsmonatige „Bestell-Vorlauf“ ist nötig, da im Mai zunächst einmal das Küken schlüpfen und anschließend soweit heranwachsen muss, dass es zum Dezember ein geeignetes Serumei legen kann.

Vier Grippevirusstämme – jeder muss separat gezüchtet werden

Die Eier werden mit einer Virussaatlösung beimpft, was nichts anderes bedeutet, als dass das Grippevirus, welches man züchten will, in das Hühnerei eingebracht wird. Damit sich die nun enthaltenen Viren vermehren können, kommen die infizierten Eier sodann für mehrere Tage in einen Brüter. Im Anschluss wird die virushaltige Flüssigkeit aus den Bruteiern abgesaugt. Die Lösung enthält zu diesem Zeitpunkt die vollständigen Viren eines einzigen Grippevirusstammes.

Da Grippeimpfstoffe jedoch nicht nur vor einem, sondern vor vier Influenzatypen schützen (Influenza A(H1/N1), Influenza A(H3/N2), Influenza B Victoria und Yamagata), sind vier große Ansätze erforderlich – pro Virusstamm ein separater. Die eigentliche Produktion läuft über die Wintermonate von Dezember bis März.

WHO empfiehlt neue Grippeimpfstoffzusammensetzung im Februar

Zwei der vier enthaltenen Grippevirusstämme züchten die Impfstoffhersteller zu einem Zeitpunkt (Dezember, Januar), zu dem die Weltgesundheitsorganisation WHO noch nicht bekannt gegeben hat, wie das neue Influenzavakzin zusammengesetzt sein muss. Diese verbindliche Empfehlung veröffentlicht die WHO nämlich erst im Februar. Somit produzieren die Grippeimpfstoffhersteller die Hälfte der Impfkomponenten mehr oder weniger „auf gut Glück“. Die Weltgesundheitsorganisation steht jedoch in ständigem Kontakt mit den pharmazeutischen Unternehmen, so dass die Gefahr, das falsche Antigen zu produzieren, möglichst klein gehalten wird. Ein Produktionsbeginn nach Bekanntgabe der Empfehlung würde zeitlich nicht reichen, um die Impfstoffe bis zu Beginn der Grippesaison Anfang Oktober marktfertig zu bekommen.

Influenzavakzine sind Spaltimpfstoffe

Grippeimpfstoffe enthalten keine kompletten Influenzaviren, sondern nur Bruchstücke, weswegen sie auch als Spaltimpfstoffe bezeichnet werden. Während des Herstellungsprozesses finden folglich Schritte statt, die die Viren zerlegen. Das macht die Grippeimpfung zwar besser verträglich, allerdings ist die Immunantwort auf Spaltimpfstoffe auch schwächer, als auf Vakzine, die komplette Erreger enthalten.

Bestimmung der Antigenmenge für einheitliche Impfstoffdosen notwendig

Um gleichmäßige Impfstoffdosen zu produzieren, muss die Antigenmenge der Ansätze bestimmt werden. Dafür verwenden die Grippeimpfstoffhersteller ein aus Schafsblut gewonnenes Antiserum, das die WHO zur Verfügung stellt. Schafe werden hierfür mit dem Grippevirus infiziert und die von ihnen produzierten Antikörper anschließend aus dem Serum entnommen.

Die gewonnenen Antikörper dienen dazu, den Wirkstoffgehalt je Stamm im Impfstoff exakt einzustellen, so dass jede Grippespritze am Ende jeweils 15 Mikrogramm Hämagglutinin (Antigen) von Influenza A(H1/N1), Influenza A(H3/N2), Influenza B Victoria und Influenza B Yamagata enthält. Diese Antigene lösen nach der Impfung die Antikörperproduktion im Menschen aus, so dass der Geimpfte gegen diesen Grippestamm geschützt ist.

Poolung, Abfüllung, Etikettierung, Verpackung, Freigabe, Auslieferung

Die Abfüllung der Grippeimpfstoffe beginnt im Juni. Davor müssen die einzelnen Ansätze der vier Virusstämme jedoch noch „gepoolt“, also zusammengegeben, werden. Nach der Abfüllung werden die Grippespritzen etikettiert und verpackt. Doch auch mit der befüllten Spritze ist der Grippeimpfstoff noch nicht „fertig“, denn zunächst werden pro Charge Grippeimpfstoff zehn Proben an das Paul-Ehrlich-Institut geschickt, das jede Charge noch freigeben muss. Erst dann – ab August – beginnt der Hersteller, seine Grippeimpfstoffe an Apotheken und Großhändler auszuliefern. Als optimalen Impfzeitpunkt für den Influenzaschutz nennt das Robert-Koch-Institut die Monate Oktober und November.

Der lange Zyklus – etwa 18 Monate – von der Bestellung der Serumeier über die eigentliche Produktion, Freigabe beim PEI und Auslieferung erklärt, warum die Hersteller bei einem während einer Grippesaison entstehenden Engpass nicht einfach und schnell neue Influenzavakzine nachproduzieren können. Auch wenn Konkurrenzhersteller ausfallen, kann ab einem bestimmten Zeitpunkt im Produktionszyklus dies von anderen Grippeimpfstoffherstellern nicht aufgefangen werden.

Eine Herstellung von Grippeimpfstoff mit massivem Überschuss – sodass es garantiert für alle Eventualitäten reicht – ist für die Unternehmer nicht attraktiv. Denn überschüssiger Grippeimpfstoff kann in der darauffolgenden Grippesaison nicht mehr verwendet werden, da die WHO in der Regel ein bis zwei andere Virusstämme pro Saison empfiehlt.