Risdiplam kurz vor EU-Zulassung: Erste orale Behandlung bei Spinaler Muskelatrophie

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine erbliche und seltene neuromuskuläre Erkrankung, die in unterschiedlichen Schweregraden verläuft. Bei der schwersten Form der SMA – SMA Typ 1 (akut infantile SMA) – sterben die Kinder meist innerhalb ihrer ersten beiden Lebensjahre. Der SMA liegt ein Gendefekt beim Survival Motoneuron (SMN) zugrunde. Dieser Defekt verhindert, dass Survival Motoneuron in ausreichender Menge gebildet wird, ein Eiweiß (Protein), das – wie der Name verrät – für das Überleben (Survival) der Motoneurone im Rückenmark von großer Bedeutung ist. Dort wird ein Bewegungsbefehl in Form eines Nervenimpulses auf ein Motoneuron umgeschaltet, weitere Nervenbahnen leiten diesen Bewegungsbefehl sodann bis zur Muskulatur, wo er letztlich zu Muskelkontraktionen und Bewegung führt. Fehlt das Survival-Motoneuron-Protein, gehen die Motoneurone im Rückenmark zugrunde, der Bewegungsbefehl erreicht die Muskulatur nicht mehr und diese verkümmert.

Wie äußert sich Spinale Muskelatrophie?
Die SMA betrifft alle Muskeln des Körpers, jedoch sind häufig die Schulter-, Hüft- und Rückenmuskulatur beeinträchtigt, sprich die rumpfnahen Muskeln. Durch Beeinträchtigung der Kau- und Schluckmuskulatur fällt den Patienten eine normale Nahrungsaufnahme schwer beziehungsweise wird zunehmend unmöglich, und teils müssen die Patienten über eine Nahrungssonde ernährt werden. Verkümmert die Atemmuskulatur, schränkt dies die Sauerstoffaufnahme der Patienten ein. Teilweise ist die Atmung so schwach, dass die Patienten für eine ausreichende Sauerstoffsättigung auf Beatmung angewiesen sind. Vor allem bei der schwersten Form der SMA (siehe oben) zeichnen Ateminsuffizienz und dadurch bedingte wiederkehrende Atemwegsinfektionen für den frühen Tod der Patienten verantwortlich.

Wie schwer eine SMA verläuft, hängt davon ab, wie viel SMN der Körper bilden kann: Je mehr „Überlebenseiweiß“ der Körper der Patienten produziert, desto weniger schwerwiegend sind die Symptome der Erkrankung und auch der Krankheitsverlauf. Das SMN-Protein kann von zwei Genen gebildet werden, SMN1 und SMN2. Patienten mit Spinaler Muskelatrophie fehlt ein funktionierendes SMN1-Gen, sie haben aber mindestens eine Kopie des SMN2-Gens, das meist ein kurzes SMN-Protein produziert, das nicht so gut funktioniert wie ein Protein in voller Länge. Ziel der SMA-Behandlung ist, die Menge an Survival Motoneuron zu erhöhen – das geschieht bei Nusinersen (Spinraza^®) und Risdiplam (Evrysdi) durch Angriff am SMN2-Gen, das Gentherapeutikum Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma^®) ersetzt hingegen das defekte SMN1-Gen.

In FIREFISH, einer zweiteiligen Open-Label-Studie, erhielten Säuglinge mit SMA Typ 1 im Alter von ein bis sieben Monaten Risdiplam. Das durchschnittliche Alter bei der Aufnahme in die Studie betrug 5,3 Monate. Im ersten Studienteil untersuchte Roche die Verträglichkeit von Risdiplam im Rahmen einer Dosiseskalationsuntersuchung an 21 Säuglingen, daneben war das Ziel, eine optimale Dosis von Risdiplam für den zweiten Studienteil festzulegen. Hier erhielten sodann etwa 40 Säuglinge mit SMA Typ 1 für 24 Monate Risdiplam, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten. Die Wirksamkeit wurde daran gemessen, wie viele Säuglinge nach zwölf Monaten Risdiplam fünf Sekunden ohne Unterstützung sitzen konnten. Im natürlichen Verlauf der SMA Typ 1 wird dieser wichtige motorische Meilenstein – sitzen ohne Unterstützung – nie erreicht. Unter Risdiplam schafften dies zwölf von 41 Kleinkindern (29 Prozent). Wie Roche mitteilt, seien 93 Prozent der Kleinkinder am Leben gewesen, 5 Prozent der Babys seien in der Lage gewesen, mit Unterstützung zu stehen, 83 Prozent konnten über den Mund gefüttert werden. Die EMA erklärt zusammenfassend: „Die Ergebnisse der Studien zeigen positive Effekte bei sehr jungen Patienten in Bezug auf ihre motorische Entwicklung und das Überleben nach zwölf Monaten, verglichen mit Daten zum natürlichen Verlauf der Erkrankung bei diesen Patienten.“

Die SUNFISH-Studie lief ebenfalls zweiteilig, war jedoch doppelblind und Placebo-kontrolliert. Die Probanden waren keine Säuglinge mehr, sondern Kleinkinder und Erwachsene im Alter von zwei bis 25 Jahren mit Diagnose SMA vom Typ 2 und 3 (medianes Alter bei Studieneinschluss: neun Jahre). Der erste Studienteil diente der Dosisfindung für den zweiten Studienteil. Bewertet wurde die motorische Funktion anhand des Motor Function Measure-32 nach zwölf Monaten Risdiplam beziehungsweise Placebo. Der Score hilft, Veränderungen motorischer Funktionen zu erfassen. Unter Risdiplam verbesserte sich die motorische Funktion signifikant um 1,55 Punkte verglichen mit Placebo (1,36 Punkte) und jeweils im Vergleich zum Ausgangswert.