Risdiplam: ein Saft gegen Spinale Muskelatrophie

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Spinale Muskelatrophie ist erst seit knapp zwei Jahren überhaupt behandelbar – die Therapie ist mühselig: Die Patienten, meist Kinder, erhalten das einzig verfügbare Arzneimittel Spinraza® mittels Lumbalpunktion. Allerdings könnte sich dies in naher Zukunft verbessern, denn auch Roche forscht an Arzneimitteln zu Spinaler Muskelatrophie und hat mit Risdiplam nun einen vielversprechenden Kandidaten – den die Patienten einfach als Saft einnehmen könnten.

Die Spinale Muskelatrophie zählt zu den seltenen Erkrankungen – sie trifft etwa einen von 10.000 Menschen. Aufgrund eines Gendefektes kommt es bei den Patienten zur Zerstörung der Motoneurone. Diese sind jedoch für die Aktivierung der Muskulatur wichtig, und aufgrund der fehlenden Aktivierung verkümmern die Muskeln bei Patienten mit SMA zunehmend. Der Grund, dass die Motoneurone zugrunde gehen, ist, dass ein bestimmtes Eiweiß, das Survival Motoneuron (SMN), zu wenig gebildet wird.

Warum verkümmern Muskeln bei SMA?

Für das wichtige Survival-Motoneuron-Protein codiert die Erbinformation an zwei Stellen. Die wichtigere Stelle ist der Genort SMN1, kleinere Mengen an Survival Motoneuron können aber auch am zweiten Genort SMN2 abgelesen und in Protein umgesetzt werden. Nun haben Patienten mit Spinaler Muskelatrophie einen Defekt beim wichtigsten Genort SMN1, und sie produzieren folglich zu wenig Survival Motoneuron. Je nachdem wie aktiv jedoch der zweite Genort SMN2 ist, kann dieses Fehlen ein Stück weit ausgeglichen werden.

Die Menge an vorhandenem Survival Motoneuron steht in direktem Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung: Je mehr Survival Motoneuron vorhanden ist, desto weniger schlimm ist das Krankheitsbild der Patienten und umgekehrt: Je weniger SMN, desto früher erkranken die Kinder und desto schwerwiegender verläuft die Spinale Muskelatrophie. Man unterscheidet vier verschiedene Ausprägungen der Erkrankung: Bei der schwersten Form, der akut infantilen spinalen Muskelatrophie oder TYP-I-SMA, erkranken die Kinder bereits im Mutterleib. Bei Typ-II-SMA sind die Kinder bei Diagnosestellung meist unter zwei Jahren. Typ-III-SMA, die juvenile Form, variiert im Krankheitsbeginn stark (von einem Jahr bis zum Jugendlichenalter), und bei der schwächsten, der Erwachsenen-Form der Spinalen Muskelatrophie, Typ-IV-SMA, sind die Patienten um die 35 Jahre alt.

Je weniger Survival Motoneuron, desto schlechter die Prognose bei SMA

Die Prognose der Erkrankten, insbesondere mit den Formen SMA-Typ-I und SMA-Typ-II, ist schlecht. Die arzneimitteltherapeutischen Möglichkeiten für SMA-Patienten sind übersichtlich: Derzeit gibt es genau ein Arzneimittel zur Behandlung der Spinalen Muskelatrophie. Nusinersen in Spinraza® erhielt 2016 die Zulassung in der Europäischen Union (EU). Der Wirkmechanismus: Nusinersen erhöht die Konzentration an Survival Motoneuron, indem es den Output dieses Proteins am weniger wichtigen Genort SMN2 steigert. Der Ansatz macht Sinn, denn die Menge des vorhandenen Survival Motoneurons korreliert mit einer besseren Prognose für die Patienten. Der Nachteil von Nusinersen – das Arzneimittel muss intrathekal verabreicht werden, sprich mittels einer Rückenmarkspunktion.

Nun könnte sich das Arzneimittelspektrum allerdings um ein zweites Präparat erweitern. Denn auch Roche forscht an Arzneimitteln zur Behandlung der SMA. Sein Kandidat heißt Risdiplam. Auch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA hat den dringenden Bedarf an neuen Therapeutika für SMA-Patienten erkannt – und forciert nun die Entwicklung von Risdiplam.

Wie wirkt Risdiplam?

Wie auch Nusinersen erhöht Risdiplam die Bildung von für die Motoneurone überlebenswichtigem Survival Motoneuron. Auch hier zielt Risdiplam auf den Genort SMN2 ab. „Dadurch soll dem Niedergang von Motoneuronen und dem fortschreitenden Muskelschwund bei SMA entgegengewirkt werden", erklärt Roche die Wirkung seines Hoffnungsträgers. Derzeit untersucht Roche Risdiplam in mehreren Studien und sowohl an Patienten mit milderen als auch schweren Formen der SMA. Sollte Risdiplam halten, was es verspricht, und zugelassen werden, böte diese Therapie in der Tat einen enormen Vorteil gegenüber Nusinersen. Denn: Risdiplam kann oral eingenommen werden und muss nicht, wie Nusinersen, ins Rückenmark verabreicht werden. Das heißt, die Behandlung könnte zuhause erfolgen. Eine intrathekale Verabreichung schafft laut Roche zusätzliche Schwierigkeiten: „Bei Patienten mit Sekundärkomplikationen der SMA (wie Skoliose und Beschwerden bei der Atmung) kann die Applikation zusätzlich erschwert sein."

Wird SMA heilbar?

Weder Nusinersen noch Risdiplam heilen eine Spinale Muskelatrophie. Die Arzneimittel verzögern jedoch zumindest den Verlauf der Erkrankung. Doch selbst eine „Heilung“ könnte in naher Zukunft möglich sein. Denn Novartis hält ein Gentherapeutikum in der Forschungs-Pipeline: Zolgensma (AVXS 101). Zolgensma greift noch einen Schritt früher ein als Nusinersen und Risdiplam – und zwar direkt am kaputten Gen. Zolgensma soll das fehlende oder defekte SMN1-Gen durch eine funktionelle Kopie ersetzen, so dass das SMN-Protein wieder selbstständig vom Körper produziert werden kann. In den USA hat Novartis die Zulassung bereits beantragt. Der Konzern rechnet bis Mai 2019 mit der Zulassung. Zolgensma würde, so die Zulassung erfolgt, nur für Patienten mit der schwersten Form der SMA, der akut infantilen SMA I, eingesetzt werden. Auch die Kosten der Therapie sind erwähnenswert. Laut Medienberichten soll die einmalige Behandlung mit Zolgensma zwischen vier und fünf Millionen US-Dollar kosten.